Síntese de compostos 1,2,3-triazólicos : potenciais inibidores da proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1

Abstract

O vírus da imunodeficiência humana infecta linfócitos T, que possuem o receptor CD 4 na membrana plasmática. Inicialmente, o CD 4 é responsável pela entrada do vírus na célula hospedeira. Em um segundo momento, ocorre a modulação negativa do CD 4 pela proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1, o que possibilita a saída do vírus para infectar outra célula. O antibiótico Ikarugamicina impede a modulação negativa do CD4 pela proteína auxiliar Nef e reestabelece o nível de CD 4 na membrana plasmática, mas é citotóxico em testes in vitro. Inibidores da proteína auxiliar Nef vêm sendo amplamente estudados como possíveis fármacos para o tratamento antirretroviral. O objetivo deste trabalho é a síntese de possíveis inibidores da proteína auxiliar Nef do vírus HIV -1. A partir de estudos de interação molecular, propusemos a síntese de seis moléculas, que contêm os grupos 3-amino-1,2,4-triazol, uracila ou 1,2,3-triazol, como possíveis inibidores da proteína auxiliar Nef do vírus HIV-1. Após análise retrossintética, diversas rotas foram propostas para a síntese das moléculas. Após várias tentativas de síntese, não se obteve sucesso na síntese da molécula com o grupo 3-amino-1,2,4-triazol, e da molécula com o grupo uracila. Um total de quatro moléculas contendo o anel 1,2,3-triazólico foram sintetizadas por rota sintética direta, obtendo-se excelentes rendimentos. A síntese envolveu a preparação do grupo azida, seguida por reação de Huisgen – reação click – e acoplamento com DCC/DMAP. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

The human immunodeficiency virus infects T lymphocytes that have the CD4 receptor on the plasma membrane. Initially, CD4 is responsible for virus entry into the host cell. In a second stage, the CD 4 downregulation by the auxiliary protein of HIV-1 Nef occurs, allowing the exit of the virus to infect another cell. The antibiotic Ikarugamycin prevents downregulation of CD 4 by the Nef auxiliary protein and restores the level of CD4 at the plasma membrane, but in vitro tests it is cytotoxic. Nef inhibitors have been investigated as potential drugs for antiretroviral treatment. The aim of this work is the synthesis of potential inhibitors of auxiliary protein HIV-1 Nef. Based on studies of molecular interaction we proposed the synthesis of six molecules, which contain the groups 3-amino-1,2,4-triazole, 1,2,3-triazole or uracil as potential inhibitors of the auxiliary protein HIV -1 Nef. After retrosynthetic analysis, several routes have been proposed for the synthesis of these molecules. Several attempts to synthesize molecules with the 3-amino-1,2,4-triazole and uracil groups, were performed without success. The molecules containing 1,2,3-triazole ring were synthesized by a direct synthetic route with excellent yields. The synthesis involved the preparation of the azide group, followed by the Huisgen reaction – click reaction – and DCC/DMAP coupling.