GQ-16, agonista parcial de PPARy, diminui proliferação de células mesangiais humanas

Abstract

As Células Mesangiais – CM participam do controle da filtração glomerular, da depuração de substâncias e produção da matriz extracelular. A proliferação das CMs e aumento de matriz estão associados à fisiopatogenia das glomerulopatias. Sabe-se que o Fator de Necrose Tumoral – TNF-α induz proliferação mesangial e que as Tiazolidinedionas – TZDs, agonistas dos Receptores Proliferadores Peroxisomais Ativados gama – PPARγ, utilizados no tratamento da diabetes mellitus, melhoram a resistência à insulina e são eficazes na prevenção da progressão de doença renal em diferentes modelos experimentais. Esta proteção parece ser secundária ao efeito anti-inflamatório das TZDs. Infelizmente, estes ligantes também apresentam efeitos colaterais indesejáveis, tais como ganho de peso, edema e cardiotoxicidade. Recentemente, foi desenvolvido um novo agonista parcial de PPARγ, o GQ-16 que apresenta atividade anti-diabética semelhante a outras TZDs, mas sem induzir ganho de peso ou edema. Desta forma, o presente estudo tem como objetivo investigar se o GQ-16 diminui a proliferação mesangial induzida por TNF-α. Nossos resultados mostram que o GQ-16 reduz significativamente a proliferação celular induzida pelo TNF-α, em um padrão de curva dose resposta, semelhante à rosiglitazona e pioglitazona, além de reduzir a atividade transcricional do promotor do TNF-α, também em um padrão de curva dose resposta. Foi avaliado o efeito anti-fibrótico, pela expressão de mRNA de TGF-β e, embora nossos resultados não tenham apresentado significância estatística, foram similares à rosiglitazona. Concluímos que o GQ-16 é um modulador seletivo de PPARγ e apresenta um efeito antiproliferativo, antiinflamatório e, possivelmente, antifibrótico semelhante à rosiglitazona. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Mesangial cells – MC participate in the control of glomerular filtration, clearance of substances and extracellular matrix production. The proliferation of MCs and increased extracellular matrix are associated with the pathogenesis of glomerulopathies. It is known that the tumor necrosis factor – TNF-α induces mesangial proliferation and thiazolidinediones – TZDs, agonists of peroxisomal proliferator activated receptor gamma – PPARγ used in the treatment of diabetes mellitus, improve insulin resistance and are effective in preventing the progression of renal disease in different experimental models. This protection seems to be secondary to the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones. Unfortunately, these ligands also have undesirable side effects such as weight gain, edema and cardiotoxicity. Recently, it was developed a new PPARγ partial agonist, the GQ-16, which has similar anti-diabetic activity to other thiazolidinediones, but without inducing weight gain or edema. Thus, this study aims to investigate whether the GQ-16 decreases mesangial proliferation induced by TNF-α. Our results show that the GQ-16 significantly reduces cell proliferation induced by TNF-α in a standard dose response curve, similar to rosiglitazone and pioglitazone, in addition to reducing the transcriptional activity of the promoter of TNF-α, also in a standard dose response curve. We evaluated the anti-fibrotic effect through the mRNA expression of TGF-β and although our results do not have statistical significance, were similar to rosiglitazone. We conclude that GQ-16 is a selective modulator of PPARγ and presents an antiproliferative, antiinflammatory and possibly antifibrotic effect similar to rosiglitazone.