Análise de expressão da metiltransferase SETD4 em leucemia linfoide aguda e sua relação com a leucemogênese

Abstract

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é a neoplasia com maior prevalência na infância. Melhorias muito expressivas no prognóstico da doença têm sido apresentadas nas últimas décadas, alcançando-se taxas de cura em torno de 90% em alguns casos. No entanto, a doença ainda apresenta mau prognóstico em pacientes adultos ou menores de um ano. A compreensão das neoplasias tem sido reinterpretada à luz do advento da epigenética como uma nova área do conhecimento. Constituindo um padrão de herança informacional que não depende de alterações na cadeia primária de DNA, a epigenética tem aberto o caminho para novas possibilidades de tratamento do câncer. As metiltransferases de lisina, em particular, têm estado em foco devido aos crescentes relatos de envolvimento na regulação da expressão de oncogenes ou genes supressores de tumor, bem como devido ao desenvolvimento de fármacos cujos alvos são estas mesmas enzimas. A família de metiltransferases SETD possui alguns membros que já foram descritos como tendo relacionamento com o câncer. No entanto, SETD4 ainda carece de mais profunda caracterização. Nesse sentido, este trabalho teve como objetivo descrever o perfil de transcrição de SETD4 em amostras clínicas de aspirado de medula óssea por meio de qPCR e verificar a sua relação com a leucemogênese por meio de análise de correlação com fatores clínicos e com a transcrição de outros genes. Também foi realizada uma análise exploratória de dados de expressão e transcrição disponíveis em bancos de bioinformática on-line. Foi verificado que SETD4 encontra-se com transcrição aumentada no grupo de amostras clínicas neoplásicas em relação às amostras não-neoplásicas de nossa coorte, exibindo aumento transcricional de cerca de 5.4 vezes. Durante o tratamento quimioterápico, os pacientes exibiram redução da transcrição da metiltransferase, revelando correlação com a queda no número de linfoblastos na medula óssea no 29° dia de indução quimioterápica. SETD4 teve sua transcrição fortemente correlacionada com a de duas outras metiltransferases: SETMAR e SMYD2. Foi detectada transcrição aumentada de SETD4 em dados obtidos por microarranjo e RNA-seq de outras neoplasias em plataformas disponíveis de dados públicos. Além disso, amplificações e deleções de número de cópias do gene parecem influenciar negativamente a sobrevida dos pacientes de leucemia mieloide aguda, e câncer de estômago, enquanto o nível aumentado de transcrição parece ter o mesmo efeito em LLA. Também verificamos que SETD4 apresenta mutações no domínio SET e Rubs-subs-bind que têm o potencial de impactar sua função enzimática. Juntos, estes resultados apontam para essa metiltransferase como uma enzima que pode ter um papel importante na leucemogênese e demais processos de carcinogênese, constituindo um atraente alvo terapêutico e farmacológico.