Efeito dos organoestânicos sobre a atividade transcricional de receptores nucleares, adipogênese e inflamação em células de mamíferos

Abstract

Os organoestânicos são um grupo de compostos formados por um átomo de estanho ligado covalentemente a um ou mais grupamentos orgânicos. Dentre estes, o mais estudado é o cloreto de tributilestanho (TBT), um poluente ambiental com atividade desreguladora endócrina. No entanto, há poucos estudos com outros organoestânicos, como por exemplo, os dibutilestanho (DBT). O objetivo deste estudo foi investigar o efeito do diacetato, dicloreto, dilaurato e maleato de DBT sobre a atividade transcricional dos receptores nucleares PPARγ e RXRα e sobre a adipogênese e a inflamação em cultura de células de mamíferos. De forma semelhante ao cloreto de TBT, em ensaios de gene repórter, foi observado que o diacetato, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT são agonistas parciais do PPARγ. Ao contrário do cloreto de TBT, agonista total do RXRα, o dicloreto e o dilaurato de DBT são agonistas parciais do RXRα. Além disso, a introdução da mutação C285S, que impede a ligação do cloreto de TBT ao PPARγ, aboliu a atividade transcricional deste receptor induzida por todos os compostos, sugerindo que eles se ligam ao PPARγ de modo similar ao cloreto de TBT. Em pré-adipócitos 3T3-L1, todos os DBTs induziram a adipogênese via PPARγ, embora em menor intensidade que a rosiglitazona e o cloreto de TBT. Este efeito foi confirmado pela expressão dos marcadores adipogênicos Fabp4, Adipoq e Glut4. O co-tratamento das células 3T3-L1 com os DBTs e o T0070907, antagonista específico de PPARγ, reduziu o acúmulo lipídico, sugerindo que este efeito adipogênico ocorre via PPARγ. Além disso, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT reprimiram a expressão de genes associados à resposta inflamatória, tais como o Dcn, Fn1 e Vcam1, apesar desses efeitos terem sido menos intensos que o da rosiglitazona e do cloreto de TBT. De maneira interessante, em células RAW 264.7, apenas o cloreto de TBT e o dilaurato de DBT diminuíram a expressão de TNFα induzida por LPS. Esses achados mostram que o diacetato, o dicloreto, o dilaurato e o maleato de DBT são agonistas parciais do PPARγ. Ainda, o cloreto de TBT e os compostos de DBT induzem a adipogênese e reprimem genes associados à resposta inflamatória em cultura de células de mamíferos.