Efeitos na dinâmica do canal Kv1.2 causados pela interação com anestésicos gerais

Abstract

Todos os anos, anestésicos gerais são utilizados em procedimentos cirúrgicos em milhões de pacientes no mundo. Entretanto, o mecanismo de ação de anestésicos gerais ainda é pouco compreendido. Portanto, é imprescindível a descrição da anestesia em todos os níveis, permitindo o desenvolvimento de novos anestésicos mais eficientes e seguros. Sugere-se que os principais alvos da anestesia são os canais iônicos do sistema nervoso. Estudos recentes mostraram que diversos canais iônicos dependentes de voltagem que participam ativamente no potencial de ação são modulados por anestésicos gerais. Mais especificamente, mostrou-se que mutações pontuais em regiões específicas dos canais Kv1.2 e KShaw-2 são suficientes para alterar as respostas desses canais a anestésicos. Em nível molecular, ainda procura-se elucidar os efeitos dessas mutações e determinar se a modulação dos canais iônicos dependentes de voltagem se dá pela sua interação direta com os anestésicos ou se essa modulação é fruto de modificações físico-químicas nas membranas. Com o uso de técnicas computacionais, este projeto visou trazer mais informações a essa discussão. Realizou-se uma série de simulações de dinâmica molecular a fim de obter estruturas equilibradas de diversas conformações e construções do canal Kv1.2. A partir dessas estruturas foi possível identificar prováveis regiões de interação de anestésicos gerais no Kv1.2 via docking molecular e cálculos de energia livre. Prosseguiu-se com simulações do tipo flooding, pela qual simula-se o processo espontâneo de migração e interação dos anestésicos com a proteína estudada. Novamente foi possível identificar regiões de interação dos anestésicos gerais com o canal Kv1.2. Essas simulações permitiram avaliar correlações entre a ligação de anestésicos com a proteína e a sua dinâmica interna. Mostrou-se também que efeitos não específicos mediados por membrana podem ter um papel importante na energética do Kv1.2. Por fim, sugeriu-se a hipótese de modulação por múltiplos sítios: a modulação do Kv1.2 seria o resultado do balanço final de efeitos opostos causados pela interação de anestésicos gerais com diferentes sítios nos canais e com a membrana simultaneamente.