Efeito anti-tumoral da metformina : caracterização da morte celular por piroptose e da modulação de parâmetros carcinogênicos em células de hepatocarcinoma (HCC)

Abstract

A metformina é uma biguanida, que atua como hipoglicemiante oral e é o fármaco de primeira escolha usada principalmente para tratar a diabetes tipo 2. No entanto, o uso deste medicamento está associado à diminuição do risco no desenvolvimento de muitas patologias, incluindo vários tipos de câncer. Além das suas ações inibitórias sobre a proliferação, essa biguanida também pode favorecer a morte celular de muitos tipos de câncer. O carcinoma hepatocelular (HCC) é um dos tipos de tumor mais comuns e mortais e está altamente associado a outras doenças crônicas. No entanto, pouco se sabe sobre a ação da metformina no carcinoma hepatocelular. Para esse fim, o objetivo deste estudo foi investigar se a metformina induz a morte celular piroptótica em hepatócitos tumorais (Hepa 1c1c7) e se modula parâmetros carcinogénicos in vitro. Nossos resultados indicaram que a metformina induz citotoxicidade sobre células de câncer de fígado murino (Hepa), favorecendo a ocorrência de morte lítica sobre essas células, a formação de poros na membrana, liberação de lactato desidrogenase (LDH), ativação de caspase-1 e caspase-3, ativação de HMGB1, bem como a clivagem de Gasdermina D (GSDMD). Além disso, observamos que a metformina inibe a progressão do ciclo celular, a proliferação destas células e a formação de colônias em células Hepa 1c1c7. A metformina também aumentou os níveis de acidificação lisossomal e secreção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1β e TNF-α. A biguanida não alterou os níveis de corpúsculos lipídicos (CL). Portanto, conclui-se que a biguanida metformina induz morte celular piroptótica, modulando também diversos parâmetros celulares e carcinogênicos em células de hepatocarcinoma.