Estudo da biodistribuição e biocompatibilidade de nanopartículas magnéticas à base de maguemita recobertas com DMSA em macacos-prego (Cebus spp.) juvenis mediante análise morfológica

Abstract

A determinação da biodistribuição e da biocompatibilidade de nanopartículas magnéticas (NPMs) para aplicações biomédicas in vivo é essencial para, posteriormente, assegurar a sua utilização clínica de uma forma segura. A biodistribuição de NPMs depende de propriedades, tais como: características de superfície, forma e carga, as quais podem também afetar a sua remoção, interação partículas-células e interações com proteínas no soro. A determinação da remoção do ferro conforme as NPMs degradam-se é também importante, já que o excesso de ferro nos tecidos pode causar toxicidade. De tal forma, NPMs à base de maguemita recobertas com o estabilizante ácido meso-2,3-dimercaptosuccínico (DMSA), foram injetadas intravenosamente em primatas não-humanos da espécie Cebus spp., sacrificados 12 horas, 30 e 90 dias após administração. Aglomerados de NPMs foram distribuídos em todos os órgãos de estudo, porém, foram principalmente observados no pulmão, fígado, rim e baço em todos os tempos experimentais. A análise mostrou também que conforme o tempo avançou, menos aglomerados foram visualizados. O cérebro, cerebelo, pâncreas, coração e intestinos mostraram uma presença ínfima de NPMs, não sendo considerados como potenciais órgãos alvo para futuras aplicações biomédicas. As principais vias de eliminação das NPMs- DMSA foram, predominantemente, pelo fígado, seguido pelo rim, sem excluir uma remoção paralela pelas vias aéreas. Alterações morfológicas foram observadas unicamente no tecido hepático obtido 90 dias após administração de NPMs, mostrando um aumento na área ocupada pelo espaço de Disse. Essa hepatoxicidade foi possivelmente causada por um excesso de ferro no tecido. É considerada a possibilidade de uma leve imunosupressão induzida pela presença do ferro no organismo. Concluindo, no nosso conhecimento, o presente trabalho representa o primeiro estudo histológico, hematológico, bioquímico e clínico utilizando nanoparticulas magnéticas em primatas não-humanos, como modelo experimental, o que aproxima o uso terapêutico de nanomateriais em seres humanos. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT

It is essential to determine the biodistribution and biocompatibility of magnetic nanoparticles (MNPs) for in vivo biomedical applications in order to ensure their safe clinical use. Biodistribution of MNPs depends on their properties, such as surface characteristics, size, shape and charge, which can all affect biodistribution, clearance, particle-cell interactions, and interactions with serum protein. Equally important is determining iron clearance as MNPs degrade, due to the fact that excessive free iron tissue accumulation is known to cause toxicity. Therefore, maghemite based magnetic nanoparticles coated with meso 2,3-dimercaptosuccinic acid DMSA were injected in non-human primates (Cebus apella), sacrificed 12 hours, 30 and 90 days after intravenous administration of MNPs. MNPs were distributed in all study organs, being more abundant in the lungs, liver, kidney, and spleen, in all experimental times, showing that as time advanced, less agglomerates were observed in the tissue. Brain, cerebellum, pancreas, heart, and intestines showed very few MNPs agglomerates; therefore, their use for therapeutic applications was not considered. Main DMSA-MNP elimination route was observed to be done by the liver, followed by the kidney, not discarding elimination through the air ways as a parallel route. Morphological alterations were only seen in the liver obtained 90 days after DMSA-MF administration, showing a dilated Disse space. This hepatotoxicity could be due to iron overload. Possible light immunosuppression induced by iron overload is also considered. In conclusion, to our knowledge this work represents the first histological, hematological, biochemical, and clinical study which used magnetic nanoparticles in a non-human primate experimental model, bringing nanomaterial use for therapeutical purposes in human beings a step closer.