Estudo de estrutura eletrônica e docking da BCR-ABL na forma mutada T315I na conformação DFG-out com inibidores clássicos

Abstract

A proteína tirosina quínase está associada à vários tipos de patologias. Basicamente, seu mecanismo de ação é a quebra do ATP em ADP, ativando a divisão celular. A tirosina quínase denominada BCR-ABL, é o principal alvo terapêutico da leucemia mieloíde crônica (LMC). Um dos principais fármacos de controle da LMC é o mesilato de imatinibe, que revolucionou o tratamento da doença. Entretanto, devido a intolerância que alguns pacientes apresentam e mutações, na proteína tirosina quínase BCR-ABL, como a mutação T315I, outros fármacos foram desenvolvidos e lançados no mercado. Entre estes fármacos podem ser citados o dasatinibe, nilotinibe e o ponatinibe. Neste estudo, foram analisados estes quatro inibidores clássicos da BCR-ABL, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe e ponatinibe, seguidos de quatro moléculas derivadas do nilotinibe e ponatinibe. Para essas moléculas derivadas, os átomos de flúor foram substituídos por átomos de hidrogênio e cloro, a fim de estudar a influência de átomos de halogênios nestas estruturais. Os estudos de estrutura eletrônica foram realizados no nível da teoria do funcional da densidade, utilizando o funcional híbrido B3LYP em conjunto com a função de base 6-311+G(d,p). Os orbitais molecularesde fronteira, lacuna HOMO-LUMO e NBO foram analisados e comparados com estudos de docking, para a estrutura da proteína tirosina quínase selvagem (código PDB 1OPJ) e com a mutação T315I (código PDB 3IK3), na conformação DFG-out. Semelhanças estruturais foram apontadas, como a presença de grupos comuns nos inibidores, e modificações levantadas nas novas gerações de inibidores à base de imatinibe. Um deles é o grupo trifluorometil presente no nilotinibe e posteriormente incluído no ponatinibe, além do grupo metilpiperazina, que está presente no imatinibe e ponatinibe. Os orbitais moleculares de fronteira do imatinibe e do ponatinibe mostraram uma importante contribuição para os mesmos resíduos. Por fim, o estudo QM/MM usando o método ONIOM com diferentes cortes, de tamanhos progressivos ao redor do sítio ativo, foi utilizado com o intuito de compreender a contribuição dos grupos e a extensão do sítio ativo desta proteína com mutação T315I.