Expressão dos marcadores do inflamassoma em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e sua associação com mutação no gene BRCA1

Abstract

O câncer de mama é uma doença heterogênea, podendo ser dividida em subtipos de acordo com o perfil imunofenotípico e de expressão gênica. Em relação ao perfil imunofenotípico, o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) é caracterizado pela ausência dos receptores hormonais de estrogênio (ER) e de progesterona (PR) além de não apresentar super-expressão/amplificação da proteína/gene do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O CMTN é caracterizado por marcante pleomorfismo e alta relação núcleo-citoplasmática, necrose tumoral e bordas digitiformes acompanhadas de infiltrado linfocítico intenso. Estes tumores são associados com mutações nos genes BRCA1 e TP53. A resposta inflamatória está envolvida em muitos aspectos da biologia do câncer. O inflamassoma é um complexo multiprotéico intracelular compostos por três elementos: um receptor de reconhecimento de padrões moleculares (PRRs), a proteína ASC (proteína specklike associada à apoptose com domínio de recrutamento de caspase) e o zimogênio pró-caspase-1. O papel dos inflamassomas no câncer de mama ainda é mal definido, devido às suas funções contrastantes na oncogênese a depender do tipo de tecido e do estágio em que são ativados. Diante disso, este estudo teve como objetivo analisar e comparar a expressão dos componentes do inflamassoma, incluindo NLRP3, PYCARD, caspase-1 e IL-18 em pacientes com CMTN com e sem mutação no gene BRCA1. Para isso, a expressão dos componentes do inflamassoma foi avaliada através da técnica de imuno-histoquímica em biópsias tumorais com e sem mutação no gene BRCA1 de 88 pacientes com CMTN. Adicionalmente foram analisadas as diferenças entre o perfil de expressão dos genes de interesse utilizando dados de RNA-seq provenientes do banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Em ambas as populações, os dados de expressão foram correlacionados com dados clínico-patológicos das pacientes. Foram avaliadas amostras tumorais de 88 pacientes com câncer de mama TN, das quais 4 apresentaram uma Variante de Significado Incerto, 14 apresentaram mutação patogênica no gene BRCA1, 58 foram classificadas como selvagens, e 12 tinham hipermetilação na região promotora do gene BRCA1. Foi constatada associação significativa entre a expressão de caspase-1 e tamanho tumoral (p=0,005). O comprometimento linfonodal foi associado à maior expressão de NLRP3 (p=0,003). Não houve associação entre a expressão dos componentes do inflamassoma e da mutação no gene BRCA1. Pacientes com maior expressão de NLRP3 tiveram maior sobrevida livre de doença (HR: 0,3; IC 95%: 0,13-0,72; p=0,007) e sobrevida global (HR: 0,44; IC 95%: 0,10-0,99; p=0,049), indicando um possível efeito protetor no prognóstico da doença. A maior expressão da IL-18 conferiu 4,6 vezes maior risco para óbito (HR: 4,6; IC 95%: 1,21-17,4; p=0,025). Esses dados são relevantes e podem ajudar a entender melhor o papel do inflamassoma em tumores TN com mutação no gene BRCA1.