Influência do tratamento com N-metil Glucamina sobre a fagocitose, a produção de radicais de oxigênio e de nitrogênio e a produção de FNT-[alfa], IFN-[gama] e IL-10 por fagócitos de indivíduos com leishmaniose tegumentar americana e de camundongos infectados experimentalmente com Leishmania amazonensis

Abstract

As leishmanioses são causadas por protozoários do gênero Leishmania e estima-se que 12 milhões de pessoas no mundo estejam infectadas. Os fagócitos são importantes para a defesa contra o parasito, por serem as células hospedeiras e responsáveis pela sua eliminação. A droga de escolha para o tratamento das leishmanioses no Brasil é o antimoniato de N-metil glucamina, e apesar da sua ampla utilização, ainda não possui seu mecanismo de ação elucidado. O presente estudo avaliou a influência do tratamento com o antimoniato de N-metil glucamina sobre a capacidade fagocitária, a produção de peróxido de hidrogênio, de FNT-a, IL-10 e de IFN-g por monócitos de 17 indivíduos portadores de leishmaniose cutânea durante o tratamento com esta droga; e também a sua influência sobre a capacidade fagocitária, a produção de peróxido de hidrogênio e a produção de óxido nítrico pelos macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c e C57BL/6 infectados pela Leishmania amazonensis. No estudo em humanos, o índice fagocitário dos indivíduos infectados se mostrou menor do que o dos indivíduos controles. Já no sétimo dia de tratamento dos indivíduos, observou-se aumento na capacidade fagocitária. Os indivíduos infectados apresentaram produção de peróxido de hidrogênio maior do que a dos controles, e o tratamento com o antimoniato de N-metil glucamina não modificou este perfil de produção. A produção de FNT-a dos indivíduos infectados foi menor que a dos controles, e o tratamento aumentou significantemente esta produção. A produção de IL-10 de indivíduos infectados foi muito baixa, detectada em poucos indivíduos, e na vigência do tratamento não foram observadas diferenças entre os grupos. A produção do IFN-g de indivíduos infectados apresentou um pequeno aumento em relação aos controles, mas não se sabe se isto possui significado biológico. O tratamento não influenciou na produção desta citocina. Nos estudos com camundongos, a capacidade fagocitária dos camundongos C57BL/6 controles se mostrou maior do que a dos animais BALB/c. Após a infecção, houve aumento da capacidade fagocitária dos camundongos BALB/c tanto pela infecção como pelo tratamento, enquanto não houve resposta para os animais C57BL6. A produção do peróxido de hidrogênio pelos animais controles foi maior para os camundongos C57BL/6. Entretanto, a produção de peróxido de hidrogênio foi maior para os camundongos BALB/c após o tratamento, enquanto não houve resposta dos animais C57BL/6. Embora a produção de óxido nítrico nas duas linhagens tenha se mostrado baixa, foi maior para os camundongos BALB/c. É possível que esta produção exacerbada de radicais livres pelos animais BALB/c contribua para a patogenia da infecção. O antimonial foi capaz de modificar as funções de fagócitos de seres humanos e de camundongos BALB/c infectados, influenciando a resposta do hospedeiro contra o parasito. A compreensão do modo de ação desta droga não esclarece apenas os mecanismos da relação-parasito hospedeiro, como também contribui para uma terapia mais adequada para as leishmanioses. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Leishmaniases are caused by protozoans of Leishmania genus and there are an estimated 12 million people infected worldwide. Phagocytes are important in defense against parasite because they are host cells and may eliminate parasite. The meglumine antimonate is the drug of choice to treat leishmaniases in Brazil, and in spite of being widely used its mechanism of action remains unknown. This study evaluated the influence of meglumine antimonate treatment on phagocytic capacity, hydrogen peroxide production, and TNF-a, IL-10 and IFN-g production by monocytes and/or lymphocytes from 17 cutaneous leishmaniasis individuals during the treatment; and in addition, evaluated the influence of the drug on phagocytic capacity, hydrogen peroxide and nitric oxide production by peritoneal macrophages from BALB/c and C57BL/6 mice infected with Leishmania amazonensis. In the study with humans, the phagocytic capacity of leishmaniasis individuals was lower than that of control. The meglumine antimonate administration to leishmaniasis subjects caused a significant increase in phagocytosis already observed on the seventieth day of treatment. The leishmaniasis subjects showed higher hydrogen peroxide production than control and treatment with meglumine antimonate did not influence the production of this oxygen radical. Leishmaniasis individuals showed significant decrease of TNF-a production and treatment caused a significant increase of this cytokine production. The leishmaniasis subjects showed a very low production of IL-10, and this cytokine was detected in only a few individuals, and during the treatment there was no differences between the studied groups. The IFN-g production by Leishmania infected individuals showed a little increase compared with the controls, but the biological meaning of this phenomenon is unknown. In the study with mice, the phagocytic capacity of C57BL/6 healthy mice was higher than that from BALB/c animals. However, the Leishmania amzonensis infected-BALB/c animals showed higher phagocytic capacity than control animals and there was an increase on phagocytic capacity after meglumine antimonate treatment, while there was no influence of the drug or infection for C57BL6 mice. The hydrogen peroxide production was higher in control animals for C57BL6 mice. However, the hydrogen production was higher in BALB/c mice after treatment, but there was no response in C57BL/6 animals. In the same way, although nitric oxide production was low in both inbreed animals, this production was higher to the BALB/c animals. It is possible that this enhanced radical oxygen species production by the BALB/c animals may contribute to the severity of lesions observed. Our data showed that the meglumine antimonate could interfere in the phagocyte functions of humans and infected-BALB/c mice, showing that this drug may influence in the host-parasite response. These findings shed some light on the understanding of host-parasite relationship and it may improve the treatment of Leishmania infected-individuals.