Síntese e avaliação de novos agonistas PPAR planejados a partir da otimização do composto protótipo LDT409

Abstract

Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomo (PPAR) são receptores nucleares proteicos envolvidos na regulação metabólica que constituem importantes alvos terapêuticos para patologias como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Esses receptores são ativados por ligantes endógenos, como ácidos graxos, e exógenos, como fibratos (PPARα) e tiazolidinedionas (PPARγ); possuindo ação hipoglicemiante, hipolipemiante, anti-insulínica, antiapoptótica e antiinflamatória. No entanto, essa atividade metabólica está atrelada a efeitos adversos graves como ganho de peso, edema, fraturas ósseas e toxicidade hepática, sendo por isso necessária a investigação de novos ligantes sintéticos de PPAR. No âmbito de uma série de estudos voltados ao uso terapêutico de lipídios fenólicos extraídos do líquido da casca da castanha de caju, este trabalho descreve o planejamento, síntese e avaliação de novos ligantes PPAR. Neste contexto, adotou-se uma estratégia sintética baseada no melhoramento molecular do composto LDT409 a partir da diminuição da cadeia alquilica hidrofóbica de 15 carbonos (C15 - cLogP 7,50) para uma cadeia de 8 carbonos (C8 - cLogP 4,58), a fim de se diminuir a lipofilicidade da molécula de acordo com as regras postuladas por Lipinski. Esta estratégia rendeu seis derivados-alvo, com rendimentos variando de 67% a 90%, que foram caracterizados por métodos espectroscópicos. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de receptores PPAR murinos e humanos demonstraram a capacidade desses derivados de desempenharem atividade agonística parcial e dual com valores de ativação de EC50 na faixa micromolar. Quando confrontados com os valores de EC50 do composto homólogo LDT409, o derivado LDT809 levou a uma modulação negativa significativa do perfil de ativação do receptor PPAR α e a uma modulação negativa não significativa do perfil de ativação do receptor PPAR γ, mostrando-se também inapto na ativação do receptor PPAR β / δ. Com isso, conclui-se que a estratégia de desomologação da cadeia ao homólogo inferior com oito carbonos é tolerada para PPARα; bem tolerada para PPAR γ e deletéria para PPAR β / δ