| Campo DC | Valor | Idioma |
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| dc.contributor.advisor | Brand, Guilherme Dotto | - |
| dc.contributor.author | Freitas, Thiago Viana de | - |
| dc.date.accessioned | 2024-09-02T12:02:23Z | - |
| dc.date.available | 2024-09-02T12:02:23Z | - |
| dc.date.issued | 2024-09-02 | - |
| dc.date.submitted | 2023-03-31 | - |
| dc.identifier.citation | FREITAS, Thiago Viana de. Desenho racional de peptídeos membrano-ativos liberadores de fragmentos imunomodulatórios por proteólise direcionada pela membrana. 2023. 147 f., il. Tese (Doutorado em Química) — Universidade de Brasília, Brasília, 2023. | pt_BR |
| dc.identifier.uri | http://repositorio.unb.br/handle/10482/50259 | - |
| dc.description | Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2023. | pt_BR |
| dc.description.abstract | Peptídeos com características anfifílicas e catiônicas podem ser usados para
o carreamento de fármacos conjugados para regiões acometidas por infecções
bacterianas com o objetivo de potencializar sua ação antibiótica direta. Contudo, tão
importante quanto esta ação, é também, a modulação da resposta imune do
organismo hospedeiro frente o processo infeccioso neste microambiente. No
presente trabalho, o peptídeo Chim2 (estrutura primária:
KWAVKIIRKFIKGFISGGKRWKYM-NH2) foi idealizado como uma quimera peptídica
formada por um domínio que se liga preferencialmente a membranas de células
procarióticas (Chim2a), um sítio de hidrólise enzimática (Chim2b) e um peptídeo
agonista do receptor de formil peptídeos 2 (FPR2), chamado de Chim2c. Dessa
maneira, o peptídeo adsorve preferencialmente em membranas de procariotos
carreando uma porção capaz de ativar o sistema imune após hidrólise da molécula
parental, Chim2, pelo arsenal enzimático local. Chim2 foi sintetizado e purificado.
Sua estrutura foi investigada e determinada por dicroísmo circular (CD) e
ressonância magnética nuclear (RMN). A hidrólise de Chim2 livre e associado a
membranas modelo foi analisada por espectrometria de massa (MS) e cromatografia
líquida de alta eficiência (CLAE). Além disso, foram conduzidos ensaios de ativação
de macrófagos peritoneais murinos (BMDM) e de produção de ROS em neutrófilos
humanos para verificação do potencial imunomodulador tanto de Chim2, quanto de
seu fragmento, Chim2c. Os dados demonstram que Chim2 é antimicrobiano e
interage preferencialmente com vesículas de carga negativa estruturando-se em
hélice-α de Ala3 a Phe14, expondo o restante de sua cadeia como uma cauda
desestruturada, direcionando a hidrólise por enzimas e a liberação do fragmento
agonista de FPR2. Foi demonstrado que este fragmento induziu o acúmulo de
corpúsculos lipídicos em macrófagos de camundongos e a liberação de interleucinas
imunomoduladoras. Estes dados indicam a viabilidade da estratégia do uso da
adsorção em membranas como forma de indução de proteólise seletiva em
peptídeos e provém informações acerca do desenho racional de fármacos que
utilizem estratégia similar, demostrando que peptídeos com atividades antimicrobianas e imunomoduladoras podem ser grandes aliados no
desenvolvimento de novos medicamentos | pt_BR |
| dc.language.iso | por | pt_BR |
| dc.rights | Acesso Aberto | pt_BR |
| dc.title | Desenho racional de peptídeos membrano-ativos liberadores de fragmentos imunomodulatórios por proteólise direcionada pela membrana | pt_BR |
| dc.type | Tese | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Peptídeos antimicrobianos | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Ressonância magnética nuclear | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Antibióticos | pt_BR |
| dc.subject.keyword | Fármacos | pt_BR |
| dc.rights.license | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. | pt_BR |
| dc.contributor.advisorco | Paterno, Aline Lima de Oliveira | - |
| dc.description.abstract1 | Peptides with amphiphilic and cationic characteristics can be used to carry
conjugated drugs to regions affected by bacterial infections in order to enhance their
direct antibiotic action. However, the modulation of the immune response of the host
organism against the infectious process in this microenvironment is also important. In
this work, the Chim2 peptide (primary structure: KWAVKIIRKFIKGFISGGKRWKYMNH2) was idealized as a chimeric peptide composed of a domain which binds itself
preferably to procaryotic cell membranes (Chim2a); an enzymatic hydrolysis site
(Chim2b); and an agonist peptide of the formyl peptide receptor 2 (FPR2),
denominated Chim2c. Thus, Chim2 is preferentially adsorbed on prokaryotes’
membranes, carrying a portion capable of activating the immune system after its
hydrolysis by the local enzymatic arsenal. Chim2 was synthetized and purified, and
its structure was determined by circular dichroism (CD) and nuclear magnetic
resonance (NMR). In addition, murine peritoneal macrophage activation (BMDM) and
ROS production in human neutrophils assays were conducted to verify the
immunomodulatory potential of both Chim2 and its fragment, Chim2c. Data
demonstrate that Chim2 is antimicrobial and preferentially interacts with negatively
charged vesicles, forming an α-helix from Ala3 to Phe14, exposing the rest of its
chain as an unstructured tail, directing hydrolysis by enzymes and the release of the
agonist fragment of FPR2. This fragment induced the accumulation of lipid droplets in
mouse macrophages and the release of immunomodulatory interleukins. These data
indicate the viability of the strategy of using membranes adsorption as a way of
inducing selective proteolysis in peptides and provide information about the rational
design of drugs that use a similar strategy, demonstrating that peptides with
antimicrobial and immunomodulatory activities could be great allies on the
development of new drugs. | pt_BR |
| dc.description.unidade | Instituto de Química (IQ) | pt_BR |
| dc.description.ppg | Programa de Pós-Graduação em Química | pt_BR |
| Aparece nas coleções: | Teses, dissertações e produtos pós-doutorado
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