Reações Ugi na construção de ciclopeptóides : provável inibidor do complexo Tat/TAR do vírus HIV-1

Abstract

Peptóides são oligômeros de glicinas N-substituídas que mimetizam as propriedades e a estrutura natural dos peptídeos. Diferem dos peptídeos, por suas cadeias laterais estarem conectadas ao átomo de nitrogênio ao invés de ao átomo de carbono ?, o que lhes dá a característica de não possuirem centros estereogênicos. A reação Ugi 4-componentes (U-4CR) é uma das mais versáteis ferramentas para a construção do esqueleto de peptóides. Essa reação gera uma diamida em um único passo, a partir de quatro compostos: uma amina, um ácido carboxílico, um aldeído ou cetona, denominado oxo-componente, e um isocianeto. Com o objetivo de estudar a utilização da reação Ugi na construção de ciclopeptóides, estudou-se a síntese de peptóides cíclicos análogos a peptídeos RGD que, juntamente com as integrinas, seus receptores, constituem o principal sistema de adesão celular e estão envolvidos em vários processos patológicos. Para a síntese desses compostos, uma rota geral - com o emprego de duas reações Ugi consecutivas, para a montagem do precursor acíclico e mais uma terceira reação Ugi para a ciclização do peptóide - foi desenvolvida. A seguir aplicou-se a metodologia adotada na síntese de um ciclopeptóide com sua estrutura calculada por modelagem molecular, para o desenvolvimento de inibidores do complexo Tat/TAR do vírus HIV-1. Nesse modelo, a estrutura sugerida emergiu como o melhor inibidor e, por isso, pode se constituir em uma provável aproximação para uma droga anti-HIV. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Peptoids are a class of oligomeric N-alkyl glycines that mimic the properties and the primary natural structure of peptides. These compounds differ from peptides in that the side chains are connected to the amide nitrogen rather than to the α-carbon atom, having no stereogenic centers. The Ugi 4- reaction is known to be one of the most versatile tools for the construction of the peptoid backbone. This reaction provides a diamide by combining four building blocks in one step: an amine, a carboxylic acid, an aldehyde or ketone, called oxo-component, and an isonitrile. With the aim of studying the Ugi reactions for the construction of cyclopeptoid backbones, the synthesis of cyclopentapeptoids, analogues to RGD peptides, was studied. RGD peptides, together with the integrins, their receptors, constitute the major system for cell adhesion and are implicated in many pathological processes. To accomplish the synthesis of these compounds a general route employing two consecutive Ugi reactions, in the construction of the acyclic precursor, and another Ugi reaction, in the peptoid macrocyclization, was developed. Subsequently, the methodology was employed in the synthesis of a cyclopeptoid that was suggested by molecular modeling calculations and computational inhibitor design of the Tat/TAR complex of the HIV-1 virus. In this model, the suggested structure emerged as the best virtual lead inhibitor and thus may be a potent approximation of an anti-HIV drug.