Eficácia e segurança da dose baixa de antimonial pentavalente no tratamento da leishmaniose cutânea por Leishmania (Viannia) braziliensis em área endêmica da Bahia, Brasil : ensaio clínico randomizado

Abstract

Foi desenvolvido, um ensaio clínico randomizado aberto para estimar a eficácia e segurança de uma dose de 5mg/kg/dia por 20 dias de antimoniato-N-metil-glucamina, no tratamento da leishmaniose cutânea (LC) por L. (V.) braziliensis, comparada com a dose padrão de 15mg/kg/dia por 20 dias (ClinicalTrials.gov número NCT00317980). Entre janeiro de 2006 e janeiro de 2007 foram incluídos 280 pacientes entre 7 e 50 anos de idade, de ambos os sexos com diagnóstico clínico e laboratorial de LC. Os pacientes foram alocados de maneira randômica, 140 pacientes em cada grupo de tratamento. Todos apresentavam até nove lesões cutâneas ulceradas com duração entre duas a 20 semanas. A cura clínica foi definida como a epitelização total de todas as lesões com ausência completa de eritema, edema, descamação e adenite ou linfangite regional, três meses após a finalização do tratamento. Segundo a análise por protocolo (180 pacientes), o coeficiente de incidência de cura foi 8,8% para o grupo que recebeu 5 mg/kg/d, e de 20,2% para o grupo que recebeu 15 mg/kg/d com uma diferença de risco de 11,4% (limite superior do IC95% unicaudal = 20,3). Na análise por intenção de tratar (280 pacientes), observou-se um coeficiente de incidência de cura de 9,3% para o grupo que recebeu dose baixa, e de 18,6% para o grupo que recebeu 15 mg/kg/d, com uma diferença de risco de 9,3% (limite superior do IC95% unicaudal = 16,2). A dose de 5 mg/kg/d mostrou ser inferior à dose de 15 mg/kg/d quando aplicado o teste de não inferioridade, comparando com a diferença proposta a priori de 15% para definir a dose baixa como não inferior. Os pacientes que receberam 15 mg/kg/d experimentaram maior quantidade de eventos adversos comparado com os pacientes que receberam dose baixa de antimonial. Não foi evidenciado desenvolvimento de lesões mucosas com dois anos de seguimento. Os pacientes que utilizaram dose baixa tiveram maior coeficiente de incidência de falhas entre os primeiros 20 a 40 dias de seguimento pós- tratamento, 28,6% (IC95% 20,0 a 38,5) versus 7,9% (IC95% 3,5 a 14,9) no grupo que recebeu 15 mg/kg/d (p < 0,001). Foram encontradas como variáveis preditoras de falha precoce a utilização da dose baixa, ser de sexo feminino, ter lesões localizadas na região de cabeça e pescoço e a presença de parasitos intestinais no momento do diagnóstico de leishmaniose. Em conclusão o coeficiente de incidência de cura da dose baixa foi consideravelmente inferior à dose de 15 mg/kg/dia, e a quantidade de eventos adversos foi maior no grupo que recebeu a dose padrão. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT

A randomized open-label clinical trial was conducted to assess the efficacy and safety of an intravenous dose of 5 mg/kg/day antimony-N-methyl-glucamine for 20 days compared with the conventional dose of 15mg/kg/day for 20 days for treatment of cutaneous leishmaniasis (CL) associated with L. (V.) braziliensis infection. This trial was registered with clinicaltrials.gov, number: NCT00317980. From January 2006 to January 2007 were enrollment 280 patients aged 7 to 50 years old, of both sexes with clinical and laboratory diagnosis of CL. The volunteers were randomly assigned to one of the two treatment groups. All patients presented with up to nine ulcerated cutaneous lesions with less than twenty weeks of disease evolution. Clinical cure was defined as complete healing of the lesions defined as complete epithelization plus absence of erythema, oedema, flaking, and regional adenitis or lymphangitis, three months after finishing the exposure to the drug. According to the per-protocol analysis (180 patients) the cure rate was 8.8% and 20.2% for the group receiving 5 mg/kg/d and 15mg/kg/d respectively, and the cure rate difference was 11.4% (upper limit of a 1-sided 95% IC = 20.3). The intention-to-treat analysis (280 patients) showed effectiveness rate of 9.3% and 18.6% for the group receiving 5 mg/ kg/d and 15mg/kg/d respectively, and the cure rate difference was 9.3% (upper limit of a 1-sided 95% IC = 16.2), confirming the findings of the per-protocol analysis. The dose of 5mg/kg/d was shown to be inferior than 15 mg/kg/d when the non-inferiority test was applied compared to the proposed a priori difference of 15%. Patients who received the 15 mg/kg/d dose experienced more adverse events compared with patients who received the low dose schedule. By the end of the second year of follow-up there were no patients diagnosed with mucosal disease. Patients who received low dose had a higher failure rate between the first 20 to 40 days of followup, 28.6% (95% CI 20.0 to 38.5) versus 7.9% (CI 95% 3.5 to 14.9) in the group receiving 15 mg/kg/d (p < 0.001). Risk factors for early treatment failure identified in the final multivariate model were: exposition to the low dose schedule, to be female, to have lesions in the head and neck and the presence of intestinal parasites at the time of diagnosis of leishmaniasis. In conclusion, the incidence rate of cure of low dose was significantly lower than 15 mg/kg/d, and the number of adverse events was higher in the group receiving the standard dose.