Validação de metodologia analítica para cápsulas magistrais e estudo de equivalência farmacêutica do Cloridrato de Metformina 850mg referência, genérico e similar

Abstract

O cloridrato de metformina é um fármaco anti-hiperglicêmico indicado para tratamento da diabetes mellitus tipo 2, disponível sob as formas de comprimidos e cápsulas farmacêutica magistral. O setor magistral no Brasil vem se desenvolvendo a cada ano, representando um dos maiores mercados mundiais de medicamentos manipulados. Esse fato gera a crescente necessidade de monitorização da qualidade destes produtos, uma vez que ensaios de teor e de dissolução para a forma farmacêutica cápsulas não são contemplados em compêndios oficiais. Partindo do ponto que no Mercado Farmacêutico Brasileiro existe essa apresentação do cloridrato de metformina sendo dispensada em farmácias de manipulação, houve a necessidade de validar o método de análise e de dissolução para cápsulas do cloridrato de metformina 850 mg, sendo essa a dosagem mais prescrita na clínica médica. Considerando que não existe a apresentação de cápsulas industrializada do cloridrato de metformina, decidiu-se por ampliar a pesquisa realizando um estudo comparativo entre as formulações referência, genérico e similar disponíveis comercialmente, para verificar a bioequivalência entre eles, considerando que são fabricados por diferentes laboratórios. Os resultados mostraram que os métodos de análises e dissolução foram adequados para avaliação das cápsulas magistrais de cloridrato de metformina de 850 mg atendendo aos critérios de linearidade, especificidade, precisão, exatidão e robustez preconizada em normas e compêndios oficiais vigentes, logo podendo ser utilizados de modo seguro e confiável para controle de qualidade na rotina de farmácias de manipulação, assim como em indústrias farmacêuticas que possa a vir produzir essa apresentação do cloridrato de metformina. As condições selecionadas para o teste de dissolução foram 900 mL de tampão fosfato de potássio pH 6,8 como meio, utilizando o aparato 1, cesto de aço inoxidável, com velocidade de rotação de 100 rpm. Outro aspecto que foi avaliado foram os testes físicos e físico-químicos de identificação, determinação de peso, desintegração, dureza, friabilidade, teor e uniformidade de conteúdo nas formas farmacêuticas cápsulas e comprimidos, segundo a Farmacopeia Brasileira, 5ª edição. Todos os resultados destes testes físicos e físico-químicos para as diferentes formas farmacêuticas se apresentaram de acordo, exceto o teste de teor para as cápsulas magistrais de cloridrato de metformina 850 mg. Um parâmetro que também foi avaliado com relação às apresentações referência, genéricos e similares foi a determinação da cinética de dissolução dos comprimidos, aplicando os modelos matemáticos de Ordem zero, Primeira ordem e Higushi. Em relação à cinética de dissolução, todos os produtos se enquadraram no modelo de Higushi, quando utilizados pontos anteriores à presença de um patamar nos perfis de dissolução, critério esse que indica o término do processo de dissolução. Comparações dos perfis de dissolução dos produtos referência, genéricos e similares através da eficiência de dissolução aplicando o teste One-Way ANOVA também foi realizado. Os valores obtidos para a eficiência de dissolução foram de 84,28%, 84,50%, 71,60%, 82,43% e 82,32% para os produtos R, G1, G2, S1 e S2 respectivamente, onde a eficiência de dissolução do produto G2 apresentou diferença em todos os tempos analisados comparando a todos os outros produtos. Os fatores f 1 e f 2 foram calculados e não demonstraram similaridade entre os produtos R e G2. Portanto, o produto G2 não pode ser considerado equivalente farmacêutico em relação ao produto R. Com isso, concluiu-se que em alguns casos, um produto genérico, ou mesmo similar que está no mercado, pode apresentar variações significativas quanto à eficácia terapêutica quando comparado ao produto referência, o mesmo pode acontecer com produtos manipulados em farmácias, pois a exigência quanto ao controle de qualidade dessas formulações magistrais, difere dos produtos industrializados por seguir normas reguladoras diferentes e com um nível de exigência inferior ao produzido em indústrias farmacêuticas. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

Metformin hydrochloride is an anti-hyperglycemic indicated for the treatment of diabetes mellitus type 2, available in the forms of tablets and manipulation pharmacy capsules. The manipulation sector in Brazil has been developing every year, representing one of the largest world markets for compounded drugs. This fact leads to increasing need for monitoring the quality of these products, since content assays and dissolution for the dosage form capsules are not included in official compendia. Starting from the point that the Brazilian Pharmaceutical Market is the presentation of metformin hydrochloride being dispensed from pharmacies, it was necessary to validate the method of analysis and dissolution for capsules of metformin hydrochloride 850 mg, which is the most commonly prescribed drug dosage medical clinic. Whereas there is no presentation of capsules industrialized metformin hydrochloride, it was decided to extend search conducting a comparative study between the reference product, similar and generic commercially available, to verify the bioequivalence between them, whereas they are manufactured by different laboratories. The results showed that the methods of analysis and dissolution were appropriate for evaluating the manipulation capsules metformin hydrochloride 850 mg given the criteria of linearity, specificity, precision, accuracy and robustness advocated in official compendia and regulations actual, so it can be used safe and reliable for the routine quality control of pharmacies, as well as in pharmaceutical industry that can come to this presentation of metformin hydrochloride. The conditions selected for the dissolution test were 900 mL of potassium phosphate buffer pH 6.8 as means using the apparatus 1, stainless steel basket with rotation speed of 100 rpm. Another aspect that was evaluated was the physical tests and physicochemical identification, determination of weight, disintegration, hardness, friability, content and content uniformity in capsules and tablets, according to Brazilian Pharmacopoeia, 5th edition. All results of these tests physical and physicochemical for different dosage forms are presented according except the test content for the manipulation capsules of metformin hydrochloride 850 mg. A parameter that was also assessed for the reference presentations, generic and similar was the determination of the kinetics of dissolution of tablets, applying mathematical models of zero order, first order and Higushi. Regarding the kinetics of dissolution, all products fitted in the model Higushi when used earlier points to the presence of threshold dissolution profiles, this criterion indicating the end of the dissolution process. Comparison of the dissolution profiles of the reference products, generic and similar dissolution efficiency by applying the One-Way ANOVA test was also performed. The values obtained for the dissolution efficiency were 84.28%, 84.50%, 71.60%, 82.43% and 82.32% for products R, G1, G2, S1 and S2, respectively, where dissolution efficiency product G2 significant difference in all periods analyzed comparing to all other products. The factors f1 and f2 were calculated and showed no similarity between the products R and G2. Therefore, the product G2 cannot be considered equivalent in relation to the pharmaceutical product R. Thus, it was concluded that in some cases, a generic product, or similar product, which is on the market may vary significantly as therapeutic efficacy when compared to the reference product, the same can happen with products handled in pharmacies as a requirement regarding the quality control of these manipulation formulations, different from manufactured products follow different regulatory standards and with a lower level of demand in the pharmaceutical industries produced.