Reações multicomponentes de isocianetos consecutivas assistidas por micro-ondas : síntese de ciclopeptóides e ciclodepsipeptóides análogos da verticilida e sansalvamida A

Abstract

Peptidomiméticos são uma classe interessante de compostos que mimetizam as propriedades e a estrutura natural dos peptídeos. Peptóides são oligômeros peptidomiméticos, formados de N-glicinas substituídas que se difereciam dos peptídeos devido a suas cadeias laterais estarem conectadas no átomo de nitrogênio, diferentemente dos peptídeos, nos quais estão conectadas ao átomo de carbono α. Atualmente, uma das metodologias mais eficazes para a síntese de peptóides é a reação de Ugi 4 componentes (U-4CR). No presente trabalho, foi utilizada uma rota sintética já desenvolvida em nosso grupo de pesquisa por meio de reações de Ugi consecutivas para a síntese de peptóides. Com o objetivo de obter uma metodologia rápida e eficiente para síntese de peptóides funcionalizados via reações de Ugi consecutivas, investigou-se o emprego da irradiação por micro-ondas nesta rota sintética. Após o desenvolvimento, esta metodologia foi aplicada na síntese de um análogo da Verticilida. Neste trabalho, desenvolveu-se também uma estratégia sintética utilizando a combinação de reações multicomponentes de isocianetos (reações de Ugi e Passerini) assistidas por micro-ondas para a síntese de depsipeptóides cíclicos. Depsipeptóides são peptóides contendo grupo éster ao invés de grupo amida. Um estudo preliminar das reações de Passerini assistidas por micro-ondas vislumbrando melhores condições reacionais foi realizado e, posteriormente, utilizou-se esta reação como etapa chave na síntese de ciclodepsipeptóides. Uma rota geral para a síntese desses compostos, em apenas cinco etapas - empregando uma reação de Ugi e uma reação de Passerini seguidas das respectivas desproteções e uma segunda reação de Ugi para ciclização- foi desenvolvida. Seis depsipeptóides cíclicos foram sintetizados inspirados na Sansavamida A, que é um depsipeptídeo cíclico natural, produzido por um fungo marinho (Fusarium spp.), que apresenta citotoxicidade para linhagens de células cancerígenas. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT

Peptidomimetics are an interesting class of compounds that mimic the properties and natural structures of the peptides. Peptoids are peptidomimetic oligomers, formed from N-substituted glycines that differ from peptides because their side chains are connected to the nitrogen atom, unlike peptides, in which they are attached to the α carbon atom. Currently, one of the most effective methodologies for the synthesis of peptoids is the Ugi four component reaction (U-4CR). In this study, we used a synthetic route previously developed in our research group through consecutive Ugi reactions for the synthesis of peptoids. In order to obtain a fast and efficient method for the synthesis of functionalized peptoids via consecutive Ugi reactions, we investigated the use of microwave irradiation in this synthetic route. After developed, this methodology was applied in the synthesis of an analogue of Verticilide. In this work, it was also developed a synthetic strategy using a combination of microwave-assisted multicomponent reactions of isocyanides (Passerini and Ugi reactions) for the synthesis of cyclic depsipeptoids. Depsipeptoids are peptoids containing an ester group instead of an amide group. A preliminary study of the microwave-assisted Passerini reaction was carried out in order to find the best reaction conditions and then we used this reaction as the key step in the synthesis of ciclodepsipeptoids. A general route for the synthesis of these compounds, in only five steps- using an Ugi reaction and a Passerini reaction followed by the respective deprotection and a second Ugi reaction in the cyclization- was developed. Six cyclic depsipeptoids were synthesized inspired by Sansalvamide A, which is a cyclic depsipeptide produced by a natural marine fungus (Fusarium spp.), which presents cytotoxicity against cancer cell lines.