Modelos preditivos baseados em descritores moleculares e modos de interação receptor-ligante para inibidores de Acetilcolinesterase

Abstract

O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que compromete o sistema cognitivo e causa demência. Em geral, a doença de Alzheimer (DA) afeta pessoas com mais de 65 anos de idade e projeções futuras indicam que a população com DA irá aumentar significativamente, causando forte impacto social. Os fármacos atualmente comercializadas somente amenizam a progressão da doença. Nesse sentido, a busca por novos fármacos é um tema relevante na química medicinal. O objetivo principal deste trabalho é a modelagem molecular de novos agentes terapêuticos para o tratamento da DA. A estrategia terapêutica aqui adotada é a hipótese colinérgica. Um conjunto de candidatos a inibidores da acetilcolinesterase foi desenhado a partir de um composto natural obtido a partir do líquido da casca da castanha de caju (cardanol) com o intuito de modular positivamente a ação colinérgica através da inibição da acetilcolinesterase. Uma triagem in silico foi realizado baseado em descritores eletrônicos e relação quantitativa de estrutura-atividade para melhor compreender o perfil inibitório desses candidatos. A análise de componentes principais foi capaz de agrupar ligantes com perfil inibitório similar mostrando que esses descritores poderiam guiar o planejamento de novos agentes anticolinérgicos. O conhecimento dos modos de interação entre o ligante o sítio ativo biológico é essencial para o planejamento de fármacos. Com o intuito de investigar essas interações, simulações de dinâmica molecular e docking foram empregadas. A caracterização detalhada com movimento coordenado intrínseco do sítio ativo, o qual desempenha importante papel para o mecanismo de interação receptor-ligante, é apresentada aqui. Por meio do tratamento estatístico, os modos de interação mais favoráveis revelaram como o ambiente proteico foi modificado na presença dos ligantes.