Aspectos genéticos e clínicos da síndrome de Robinow autossômica dominante

Abstract

A síndrome de Robinow é um distúrbio esquelético raro em que as variantes patogênicas conhecidas estão associadas a genes participantes da via de sinalização Wnt, não-canônica, incluindo ROR2, WNT5A, DVL1 e DVL3. No entanto, grande parte dos casos clinicamente diagnosticados com esta síndrome permanecem sem uma solução molecular. No presente estudos realizamos um screaning para mutações nos exons 14 e 15 dos genes DVL1 e DVL3, por sequenciamento Sanger, em 11 pacientes diagnosticados com síndrome de Robinow autossômica dominate (DRS), dentre os quais um paciente apresentou mutação em DVL3 e outros 4 apresentaram mutação em DVL1. Nos 6 pacientes em que não foram observadas mutações em DVL1 ou DVL3 foi realizado sequenciamento completo de exoma (WES), no intuito de revelar novas variantes envolvidas. Foram então identificadas duas mutações em heterozigose no gene WNT5A em outros dois pacientes do nosso estudo. O sequenciamento completo de exoma (WES) também revelou uma variante patogênica no gene FZD2 em dois membros afetados da mesma família. O gene FZD2 não havia sido previamente relacionado a síndrome de Robinow na literatura, entretanto já havia sido indicado a estar envolvido em fenótipos Robinow-like. Dois casos permanecem sem uma etiologia molecular definida. Esses dados revelam que parálogos específicos de genes podem sugerir importantes dominios protéicos que estão envolvidos no desenvolvimento embrionário e ainda apoiam a hipótese de que a síndrome de Robinow resulta da perturbação da via Wnt/PCP. Nossos achados demonstram a utilidade de estudos genômicos de doenças raras para esclarecer os eventos envolvidos no desenvolvimento humano complexo e contribuem para a melhor caracterização da síndrome de Robinow.