Caracterização da atividade antinociceptiva do peptídeo NeuroVAL, desenvolvido a partir do mastoparano Agelaia-MP

Abstract

Um dos grandes desafios da saúde pública atual é o tratamento de dores crônicas e/ou recorrentes, visto que em cerca de 50-70% dos casos, analgésicos sistêmicos e terapias conservadoras não são eficazes para o alivio da dor e podem causar graves efeitos adversos. Uma classe de peptídeos presente na peçonha de vespas tem despertado o interesse de diversos pesquisadores, pois demonstra grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos, antitumorais e analgésicos. Esses peptídeos multifuncionais são chamados mastoparanos e, apesar de suas excelentes atividades in vitro e in situ, a administração sistêmica dessa classe de peptídeos tem induzido efeitos adversos, como citotoxicidade e neurotoxicidade. O propósito desta tese foi desenvolver uma nova molécula com propriedades antinociceptivas (NeuroVAL) a partir do mastoparano Agelaia – MP, com baixos efeitos adversos, além disso, estudar o mecanismo de ação do novo peptídeo. Quando administrado por via i.c.v., uma potente atividade antinociceptiva do NeuroVAL em camundongos Swiss foi observada, em dois modelos de indução de dor térmica (placa quente e retirada de cauda). Sua ação antinociceptiva foi inibida na presença de cloridrato de naloxona (4 mg/kg) e de toxina pertussis (0.25 μg/animal), indicando que a ação pode ser causada pela interação com receptores opióides. Quando testado in situ em vias neurais periféricas, foi observado que o NeuroVAL (1 mM) é capaz de reduzir aproximadamente 80% do potencial de ação composto do nervo ciático de rã, sendo esse efeito reversível após a lavagem do meio. Outra ação interessante é a capacidade de bloquear correntes de canais de sódio voltagem dependentes do tipo 1.7, de forma parcialmente reversível quando testado em ensaios eletrofisiológicos no patch clamp. Comparando-se os peptídeos Agelaia – MP e NeuroVAL quanto aos efeitos adversos, houve uma redução nos seguintes parâmetros avaliados: hemólise e alterações de comportamentos espontâneos, demonstrando a importância da síntese bioinspirada para o desenvolvimento de fármacos promissores. Muito se avançou no conhecimento da atividade neurofarmacológica dos mastoparanos e do NeuroVAL, embora ainda se faça necessário estudos com a determinação estrutural e as interações moleculares entre os peptídeos e os receptores alvo, dessa forma será possível conhecer mais sobre a dor, antinocicepção e seus mecanismos moleculares.