Atividade de derivados de diindolilmetano e de uracil em receptores de ácidos graxos 1 e 4 (FFAR1 e FFAR4)

Abstract

Doenças metabólicas como o diabetes tipo 2 têm crescido em prevalência em todo o mundo. Diversas alternativas farmacológicas têm sido usadas, porém com importantes efeitos adversos, como exemplo, a hipoglicemia. Os receptores de ácidos graxos 1 e 4 (FFAR1 e FFAR4) têm sido investigados como possíveis alvos para o tratamento de diabéticos, porém, até o momento, nenhum fármaco com alvo nestes receptores atingiu sucesso em todas as fases clínicas. Com objetivo de encontrar novos ligantes, diversos compostos foram testados para atividade agonista e antagonista nos receptores FFAR1 e FFAR4 em ensaios de recrutamento de β-arrestina e de mobilização de cálcio. Foram encontrados quatro antagonistas e um agonista com atividade moderada para o receptor FFAR1, e um agonista moderado para FFAR4. A análise de estrutura-atividade (SAR)dos derivados de diindolilmetano mostrou que substitutos longos não foram bem tolerados na ponte de metileno e apenas substitutosaltamente eletronegativos deflúor foram tolerados na posição 4 de cada indolda molécula. Os ligantes foram também testados para a atividade adipogênica in vitro. Desses, apenas Yazh 357 mostrou um potencial adipogênicocom aumento da expressão gênica de Fabp4, Pparge Ffar4 durante o processo de diferenciação. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o possível alvo desse ligante no processo de maturação do adipócito.