Síntese de derivados do cardanol e avaliação sobre receptores ativados por proliferadores peroxissomais

Abstract

A modulação da expressão de Receptores Ativados por Proliferadores Peroxissomais (PPAR) está implicada em diversas patologias metabólicas e constitui importante alvo de pesquisas de interesse terapêutico. A ativação de PPAR resulta em atividades antilipidêmica, anti-insulínica, antiapoptótica, antiinflamatória e antioxidante. Neste sentido, agonistas sintéticos PPAR foram desenvolvidos para interagir especificamente com os PPARα, fibratos, e os PPARγ, tiazolidinadionas, para o tratamento de dislipidemia e diabetes tipo 2, respectivamente. No entanto, efeitos adversos que incluem ganho de peso, edema, fratura óssea e toxicidade hepática, foram relatados. No âmbito de uma linha de pesquisas que visa a utilização terapêutica de lipídeos fenólicos extraídos do líquido da casca da castanha de caju, este trabalho descreve o planejamento, a síntese e a avaliação de novos ligantes PPAR. Neste contexto, a estratégia sintética levou à obtenção de 15 derivados-alvo em rendimentos de 74% a 98%, que foram caracterizados por métodos espectroscópicos de análise. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de PPAR evidenciaram a capacidade dos ligantes de atuarem como ativadores de transcrição duais ou pan PPAR, com EC50 a valores de micromolar. Em adição, os derivados aumentaram a oxidação e a captação de ácidos graxos em hepatócitos primários, e foram indutores de adipogênese em pré-adipócitos 3T3-L1. O composto mais potente da série saturada foi designado como composto modelo para avaliação farmacológica in vivo, devido a seu perfil transcricional com atividade balanceada e parcial PPARα/γ, em Danio rerio (zebrafish) e em modelo de obesidade induzida por dieta em camundongos, resultando na regulação do metabolismo energético com redução dos efeitos adversos apresentados pelos agonistas tradicionais de PPAR.