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Titre: Impacto das desmetilases de histona da família KDM4 no prognóstico da leucemia linfoide crônica
Autre(s) titre(s): Impact of histone demethylases from the KDM4 family on the prognosis of chronic lymphocytic leukemia
Auteur(s): Braga, Luma Dayane de Carvalho Filiú
Orientador(es):: Araújo, Felipe Saldanha de
Coorientador(es):: Carvalho, Juliana Lott de
Assunto:: Leucemia linfoide crônica (LLC)
Genética molecular
Enzimas - análise
Expressão gênica
Cariótipo
Date de publication: 13-jui-2019
Référence bibliographique: BRAGA, Luma Dayane de Carvalho Filiú. Impacto das desmetilases de histona da família KDM4 no prognóstico da leucemia linfoide crônica. 2018. 69 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.
Résumé: A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma doença neoplásica caracterizada pelo acúmulo de linfócitos B no sangue, medula e tecidos linfoides secundários, o que resulta em linfocitose, linfoadenopatia e esplenomegalia. Apesar de possuir marcadores prognósticos definidos, como anormalidades cromossômicas específicas e expressão da proteína ZAP-70, a fisiopatologia da LLC é desconhecida. Atualmente, tem-se demonstrado a importância de alterações epigenéticas no desenvolvimento do câncer. Especificamente, alterações na família da desmetilase de histona KDM4 estão relacionadas ao surgimento e progressão do câncer de cólon, mama, gástrico, próstata e do meduloblastoma. No presente trabalho investigamos o envolvimento das desmetilases da família KDM4 no desenvolvimento e na progressão da LLC. Inicialmente, avaliamos o nível de expressão gênica de KDM4A, KDM4B e KDM4C em 59 casos de LLC e 10 amostras de células B isoladas de indivíduos saudáveis. Em seguida, foi utilizada a técnica de Citometria de Fluxo para determinar a expressão da proteína ZAP-70 nos pacientes com LLC e também foi determinado o cariótipo desses casos por bandeamento G. O gene KDM4A se mostrou mais expresso em amostras de LLC, comparado as amostras controle. Por outro lado, KDM4B se mostrou menos expresso na LLC, enquanto não houve diferença de expressão de KDM4C entre as amostras de LLC e as amostras controle. Em seguida, estratificamos a expressão dos genes investigados, segundo a expressão positiva ou negativa da proteína ZAP-70 (cut-off 20%). Embora não tenhamos encontrado associação entre ZAP-70 e a expressão de KDM4A, os pacientes com expressão positiva de ZAP-70 apresentam menor expressão de KDM4B e KDM4C, quando comparados aos pacientes com baixa expressão de ZAP-70. Além disso, a baixa expressão de KDM4B e de KDM4C se associou ao acumulo de células leucêmicas. Mais importante, a baixa expressão de KDM4B e KDM4C mostrou associação tanto com a maior incidência de alterações citogenéticas preditivas de mau prognóstico, como com a presença de cariótipo complexo na LLC. Em conjunto, esses achados mostram que a menor expressão dos genes KDM4B e KDM4C está associada ao pior prognostico na LLC, em que há expressão elevada de ZAP-70 e aquisição de cariótipo complexo. Esses dados podem servir de base para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para a LLC, visando controlar processos epigenéticos e a progressão dessa leucemia.
Abstract: Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) is a neoplastic disease characterized by the accumulation of B-cells in the blood, bone marrow and secondary lymphoid tissues, resulting in lymphocytosis, lymphadenopathy and splenomegaly. Although this leukemia has well-defined prognostic markers, such as specific chromosomal abnormalities and ZAP-70 expression, the pathophysiology of CLL is unknown. The importance of epigenetic alterations in cancer development has been shown recently and reveals increasing importance. Particularly, alterations in the family of histone demethylase KDM4 are related to onset and progression of colon, breast, gastric, prostate cancer and medulloblastoma. In the present work we investigated the involvement of the demethylase family KDM4 in the development and progression of CLL. Initially, we evaluated the transcriptional profile of KDM4A, KDM4B and KDM4C in 59 cases of CLL, and compared to 10 B cells samples isolated from healthy donors. Next, ZAP-70 expression was determined by flow cytometry in CLL patients. The karyotype of these cases was determined by G-banding. Interestingly, KDM4A expression was higher in CLL samples, compared to normal B-cells. In contrast, KDM4B expression was decreased in CLL, and no difference was detected in the transcriptional levels of KDM4C between CLL and control samples. Then, the expression of the investigated genes was stratified, according to ZAP-70 positive or negative expression (cut-off of 20%). Even though no association between ZAP-70 and the expression of KDM4A expression was found, the patients with positive expression of ZAP-70 showed lower expression of KDM4B and KDM4C, when compared to patients with low expression of ZAP-70. In addition, the low expression of KDM4B and KDM4C was significantly associated with the accumulation of leukemic cells. More importantly, the low expression of KDM4B and KDM4C showed association with higher incidence of adverse cytogenetic alterations, as well as the presence of complex karyotype. Taken together, these findings reveal that the lower expression of KDM4B and KDM4C is associated with a worse prognosis in CLL, including the high expression of ZAP-70 and acquisition of complex karyotype. These results may pave the way for the development of new therapeutic approaches for CLL, aimed at controlling epigenetic processes and the progression of this leukemia.
metadata.dc.description.unidade: Faculdade de Medicina (FMD)
Description: Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2018.
metadata.dc.description.ppg: Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular
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Agência financiadora: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).
Collection(s) :Teses, dissertações e produtos pós-doutorado

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