Síntese e avaliação farmacológica de novos inibidores AChE planejados a partir do ácido anacárdico

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que se instala de forma lenta, progressiva e irreversivelmente. Atualmente o tratamento visa restabelecer as funções colinérgicas utilizando inibidores da acetilcolinesterase (iAChE). No âmbito do programa de pesquisa que visa à utilização dos lipídeos fenólicos do líquido da castanha do caju como arcabouços moleculares no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos descreveram neste trabalho a síntese e a avaliação farmacológicas de novos iAChE, planejados a partir do ácido anacárdico. Neste contexto, foram sintetizados 25 compostos, fornecendo os compostos finais em rendimentos globais de 14% a 29%, sendo de 47% a 98% para a reação SN2 com as aminas-alvo. Os resultados farmacológicos referentes à inibição da AChE evidenciaram a capacidade desses ligantes atuarem sobre a enzima. Os compostos benzilamínicos apresentaram perfil de inibição da atividade anticolinesterásica que variaram de 61% a 76%, com destaque para LDT436 (45) e LDT438 (51) com IC50 2,1 μM e 4,0 μM, respectivamente. Entre os compostos amínicos LDT532 (48) apresentou melhor perfil (66%, IC50 6,1 μM). Para os compostos bioisósteros piperidínicos, o derivado LDT410 (29) mostrou melhor perfil de inibição com IC50 8,2 μM. Os compostos piperazínicos e arilpiperazínicos não apresentaram atividade inibitória significativa (9% a 42%). Os compostos pirrolidínico e piperidínicos hidroxilados apresentaram bons resultados (53% a 63%), exceto LDT420 (36) com 26% de inibição. Os resultados sugerem que grupos ALH são tolerados nas posições 2 e 3 nas aminas heterocíclicas do que do que na posição 4. Estudos de modelagem molecular, resolução enantiomérica e a avaliação da atividade antiagregante da proteína β amilóide induzida pela AChE compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural visando a obtenção de inibidores duais.