Síntese e avaliação do efeito citotóxico de novos compostos planejados a partir do ácido anacárdico saturado

Abstract

O câncer – conjunto de doenças que apresenta como característica comum o crescimento celular desordenado de células com capacidade de invadir tecidos e órgãos – pode ser resultado de alterações de mecanismos epigenéticos que regulam a acessibilidade da cromatina a fatores transcricionais, modificações do DNA e rearranjos de nucleossomos. O ácido anacárdico, lipídeo fenólico predominante no líquido da casca da castanha do caju natural (LCC), apresenta diversas ações biológicas – dentre elas como inibidor da histona acetiltransferase p300 – as quais têm sido exploradas para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. O presente trabalho descreve a síntese de novas moléculas planejadas a partir de modificações estruturais na subunidade salicílica do ácido anacárdico saturado e a avaliação do perfil citotóxico em linhagens tumorais. Neste sentido, 13 derivados-alvo foram sintetizados em rendimentos que variaram de 40% a 90% e caracterizados por métodos espectroscópicos de análise. A avaliação da viabilidade celular por ensaio de MTT em seis linhagens tumorais revelou que o ácido anacárdico saturado (LDT11, 1) apresentou melhor perfil citotóxico para carcinoma de cólon (HCT116, IC50 13,46 μM), leucemia aguda promielocítica (HL60, IC50 6,26 μM), leucemia mieloide crônica (K562, IC50 11,82 μM) e glioblastoma (SF295, IC50 14,63 μM); e seu análogo álcool benzílico (LDT197, 14) para adenocarcinoma de próstata (PC3, IC50 5,95 μM) e adenocarcinoma de cólon (SW620, IC50 12,94 μM). O estudo de relações estrutura-atividade (SAR) para a triagem a 25 μg/mL para os precursores das séries evidenciou a relevância de grupos doadores de ligação de hidrogênio (DLH) ou aniônicos na subunidade benzílica/benzoica para derivados com fenol livre. As substituições nos grupos fenólicos em cada série diminuíram as atividades observadas para os precursores; entretanto a subunidade hidróxicarbamoilmetileno apresentou melhor atividade para as linhagens HCT116 e PC3. 1 e 14 apresentaram índice de seletividade frente a células L929 em torno de 5 vezes comparada às linhagens em que foram mais ativos. Na avaliação do potencial hemolítico comparados à Triton a 1%, 1 apresentou percentual de hemólise acima de 95%; enquanto 14 foi considerado não hemolítico.