Estudo da expressão de PPARs em células de microglia (BV-2) infectadas pelas linhagens asiática e africana do vírus Zika

Abstract

Nos últimos anos, o surgimento, ou ressurgimento, de diferentes arboviroses gerou um alerta global. Diferente da infecção causada por outros flavivírus, a infecção pelo ZIKV pode ocasionar alterações neurológicas, tais como malformações cerebrais em crianças de mães infectadas durante a gravidez, conhecidas como síndrome congênita do Zika (SCZ).

Também foram relatadas outras alterações neurológicas, como a síndrome de Guillain- Barré. A microcefalia é uma desordem de células progenitoras neurais (CPN) desencadeada

pelo isolado brasileiro (ZIKVPE243), a qual pode atravessar a placenta e induzir neuroinflamação e ativação microglial. O isolado africano (ZIKVMR766) também mostrou ser capaz de infectar células-tronco humanas pluripotentes in vitro e induzir a morte celular por apoptose, entretanto, não foram relatados casos de CSZ associados a esta linhagem. Estes dados, junto com as poucas informações disponíveis a respeito dos mecanismos neuroinflamatórios desencadeados por infecções virais, nos levaram a avaliar a possível relevância fisiológica dos receptores ativados por proliferadores peroxissomais (PPARs) na resposta inflamatória após infecção de células da microglia-BV2 com as linhagens africana e asiática do vírus Zika. Em um primeiro momento foi possível observar que os isolados ZIKVMR766 e ZIKVPE243 são capazes de infectar células da micróglia da linhagem BV2 e produzir partículas virais infecciosas, embora em níveis menores que os descritos para outros tipos celulares e não induzir efeitos citopatogênicos. Por outro lado, ambas os isolados induziram a expressão dos marcadores de ativação Iba1, CD68, enquanto a expressão do MHC-II foi induzida apenas pelo ZIKVMR766. A infecção pelo ZIKV mostrou induzir a expressão de PPARγ nas células BV2, sendo claramente superiores em células infectas pelo isolado brasileiro, no entanto as células não apresentaram expressão de PPARα. De modo geral, as células infectadas pelo isolado africano apresentaram maiores níveis de expressão das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α. O tratamento com

Rosiglitazona evidenciou a participação do PPARγ na modulação destas citocinas. Os níveis de expressão dos miRNAs 146a e 124 se correlacionam de foram geral com os níveis de expressão de PPARγ, e com os das citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias, além de se correlacionar com seu alvo, a proteína TRAF6, um importante mediador inflamatório. Esperamos que as diferenças observadas entre as duas linhagens do ZIKV nos auxiliem, numa etapa posterior, a esclarecer os mecanismos moleculares envolvidas na doença ou proteção, virulência, tropismo tecidual, patologia, e evasão imune.