Desenho racional de novos peptídeos antiepilépticos bioinspirados da Occidentalina visando a otimização do perfil farmacocinético

Abstract

O desenvolvimento de novos peptídeos terapêuticos representa uma área em crescimento na indústria farmacêutica. A alta seletividade característica de peptídeos terapêuticos os torna candidatos interessantes a fármacos potentes e com baixa toxicidade associada. Contudo, peptídeos apresentam um perfil farmacocinético intrínseco precário na maioria das vezes, principalmente devido à alta suscetibilidade à degradação enzimática e baixa biodisponibilidade oral, resultando em valores de meia-vida baixos. Nas últimas décadas, o constante avanço na área de química medicinal possibilitou o desenvolvimento de estratégias já bem estabelecidas para a otimização do perfil farmacocinético de peptídeos terapêuticos. Pesquisas demonstraram que um peptídeo isolado da vespa Polybia occidentalis, denominado Occidentalina-1202, foi capaz de proteger roedores contra crises induzidas por ácido caínico. Até a elaboração desse trabalho, estudos farmacocinéticos do peptídeo Occidentalina não haviam sido realizados. Com base nisso, o objetivo desse trabalho foi desenhar um peptídeo análogo semi-cíclico da Occidentalina, denominado cOccidentalina[5-9], visando otimização do perfil farmacocinético, principalmente na proteção contra ação proteolítica. O perfil de degradação dos peptídeos Occidentalina e cOccidentalina[5-9] foi avaliado por meio de um ensaio de estabilidade em soro. Para quantificação dos peptídeos em amostras contendo soro, foi utilizado um método padronizado de precipitação para extração das proteínas, seguido da análise e quantificação por cromatografia líquida reversa (HPLC) e espectrometria de massas

(MS) para identificação dos metabólitos resultantes da degradação. Apesar do desenho visando otimização do perfil farmacocinético, a ciclização da região C-terminal por ligação dissulfeto entre os resíduos 5 e 9 do análogo da Occidentalina resultou em um perfil de estabilidade em soro inferior ao peptídeo original, além da perda significativa do efeito anticonvulsivante.