Nanoemulsão de gelificação in situ contendo cloridrato de moxifloxacino e betametasona para uso tópico no pós-operatório de cirurgias oculares

Abstract

Os procedimentos cirúrgicos oftálmicos podem gerar uma reação de infecção e inflamação no pós- operatório imediato, o que torna essencial o manejo com antibióticos e corticosteroides. Contudo, a baixa biodisponibilidade ocular de fármacos aplicados topicamente exige que haja uma aplicação frequente desses dois tipos de medicamentos, resultando em danos à córnea e em reações adversas. Assim, este estudo busca reduzir a frequência de aplicação de medicamentos e absorção sistêmica por meio do desenvolvimento, caracterização e avaliação de nanoemulsões de gelificação in situ contendo uma associação de dipropionato de betametasona (BET) e cloridrato de moxifloxacino (MOX), visando a uma alternativa terapêutica mais cômoda, segura e eficiente para o uso pós-operatório de cirurgias intraoculares. Foram desenvolvidos dois métodos analíticos, por cromatografia líquida de alta eficiência, capazes de quantificar os fármacos MOX e BET em meio aos possíveis interferentes da formulação e da córnea. A compatibilidade química entre os fármacos e excipientes da formulação foi demonstrada por análise térmica e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier, que revelaram que a mistura dos componentes da formulação não promoveu degradação dos fármacos e nem dos demais excipientes. Foram desenvolvidas nanoemulsões de gelificação in situ contendo MOX e BET, por técnica de emulsificação espontânea seguida de ultrassonificação. A nanoemulsão de geleificação in situ apresentou tamanho de gotícula igual a 28,0 ± 0,1 nm (PDI = 0,11 ± 0,01), potencial zeta igual a -10,3 ± 0,1 mV, pH de 7,1 ± 0,1 e osmolaridade igual a 579,0 ± 9,4 mOsmol/kg, sendo que esses últimos parâmetros garantem a tolerabilidade ocular da formulação. Com auxílio de um reômetro oscilatório, foi avaliada a temperatura de transição solução-gel ou temperatura de gelificação e a viscosidade da nanoemulsão de gelificação in situ contendo MOX e BET. A temperatura avaliada foi ideal para gelificação na superfície ocular (32,0 ± 0,9 °C), apresentando-se no estado líquido quando armazenada à temperaturas mais baixas, podendo ser instilada no olho com precisão da dose, e quando em contato com a superfície ocular, essa formulação inicia seu processo de gelificação, aumentando assim a sua viscosidade, que permite liberação controlada dos fármacos e aumento do tempo de contato da formulação com a córnea. Ainda, as nanoemulsões obtidas foram avaliadas quanto à estabilidade, em que as formulações armazenadas em temperatura de 30° ± 2°C apresentaram sinais de instabilidade química a partir do 30o dia de armazenamento, enquanto as formulações acondicionadas em 5° ± 3°C se mantiveram estáveis ao longo dos 90 dias de análise. A liberação dos fármacos foi determinada in vitro durante um período de 2 h, utilizando uma membrana sintética de celulose acoplada a uma célula de difusão do tipo Franz. As formulações apresentaram um perfil controlado de liberação dos fármacos, exercendo um controle ainda mais prologado para o fármaco lipofílico (BET) do que para o MOX. Os ensaios de penetração ex vivo foram realizados em córnea de suínos, por um período de 1 h, em condições estáticas e simulando o fluxo lacrimal. Em condições estáticas, as formulações nanoemulsionadas aumentaram a penetração do MOX na córnea, contudo, reduziram a penetração do BET. No ensaio simulando o fluxo lacrimal, a penetração de MOX a partir da nanoemulsão diminuiu 8 vezes em comparação com o teste estático, mas ainda foi 2-3 vezes superior ao fornecido pelo controle, enquanto a penetração de BET na córnea foi mantida no nível do ensaio estático. Assim, a nanoemulsão de gelificação in situ associando BET e MOX aumentou a penetração do fármaco hidrofílico (MOX) na córnea e permitiu um maior tempo de residência do fármaco lipofílico (BET) em contato a superfície ocular, sugerindo ser alternativa terapêutica além de mais cômoda, mais eficiente para o uso no pós-operatório de cirurgias intraoculares.