A importância da fenotipagem aprofundada no diagnóstico de síndromes genéticas

Abstract

A descoberta do genoma humano e os avanços tecnológicos no sequenciamento genômico foram o marco inicial para que se estabelecesse a prática de “deep phenotyping Na prática clínica “deep phenotyping” é avaliado a partir de dados descritos em prontuário, exames complementares, avaliações morfocelulares e quaisquer outras análises que possam auxiliar na definição de uma hipótese diagnóstica. Utilizando essa metodologia de “deep phenotyping” foram abordados dois pacientes que não tinham diagnóstico definido. Neste trabalho foi relatado o caso clínico de uma paciente do sexo feminino com hiperpigmentação disseminada na pele, baixa estatura, dismorfia facial, ulcerações em boca e ânus, voz rouca e atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, que teve como diagnóstico a deficiência congênita da vitamina B12. O sequenciamento do exoma revelou uma variante c.515_516del (p.Thr172fs*10) em homozigose no gene LMBRD1. A biópsia de pele mostrou inúmeros melanossomos em vacúolos autofágicos em derme papilar. A hipótese que explica a hiperpigmentação cutânea é a incontinência pigmentar da melanina resultado do aumento do estresse oxidativo em virtude da hiperprodução da homocisteína e o desbalanço da glutationa. A deficiência da vitamina B12 deve ser considerada para aqueles pacientes que apresentam hiperpigmentação cutânea com ou sem baixa estatura e atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. O tratamento se dá pela suplementação da vitamina B12. Este trabalho também descreveu um paciente portador de uma variante patogênica no ENPP5 com comprometimento esquelético e anomalias dentárias. O paciente do sexo masculino apresenta alterações morfológicas e cognitivas, crises convulsivas, macrocefalia, crescimento anormal do complexo maxilomandibular, hiperplasia gengival e hipercementose em todos os dentes. Nos exames radiográficos foi evidenciado hiperostose da calota craniana, osteopenia em membros superiores e inferiores e em corpos vertebrais, cifoescoliose, alargamento da região metafisária distal e afilamento da cortical óssea dos ossos longos, crescimento aumentado da pré-maxila e hipercementose nos molares inferiores. O sequenciamento do exoma concluiu tratar-se de uma variante patogênica missense (c.173G>T; p.Gly58Val) em homozigose no gene ENPP5. Esse paciente é o primeiro relato na literatura que descreve essa variante como causa de uma displasia esquelética. Pouco se sabe sobre a função do ENPP5 e sua influência no processo de biomineralização e nas anomalias dentárias, necessitando de estudos futuros para melhor compreender a patogênese desta nova displasia esquelética. Portanto, este trabalho ressalta a importância da fenotipagem aprofundada em dois pacientes. Com esta estratégia foi possível orientar a análise molecular e concluir o diagnóstico deles e, assim, permitir o tratamento e a conduta terapêutica específica para esses dois pacientes.