Busca da etiologia genética da deficiência intelectual pelo sequenciamento de nova geração

Abstract

A Deficiência Intelectual (DI) é classificada como transtorno do neurodesenvolvimento, tipicamente se manifestando no começo do desenvolvimento, antes mesmo da criança iniciar os estudos, interferindo em todo o seu desenvolvimento pessoal, social, no meio acadêmico e profissional. A Deficiência intelectual atinge 1-3% da população mundial e sua etiologia é heterogênea e, na maioria das vezes tem causa genética. Usualmente as variantes genéticas que causam a DI são divididas em anormalidades cromossômicas numéricas, deleções/duplicações também conhecidas como variantes de número de cópias, variantes monogênicas, ou ainda ter causa multifatorial. O presente trabalho teve como objetivo buscar a causa genética da deficiência intelectual em 6 pacientes com DI sindrômica utilizando métodos citogenéticos e moleculares. Foram realizadas a análise do cariótipo, pesquisa da mutação da síndrome do X-frágil, análise cromossômica por microarray e Exoma. Em três dos seis casos avaliados as variantes responsáveis pela deficiência intelectual foram identificadas, sendo elas: ZDHHC9:c.777+1G>T (relacionada à síndrome de Raymond, forma de DI ligada ao X), HNRNPU:c.16delG (relacionado à encefalopatia, atraso do desenvolvimento e epilepsia), e uma deleção de 61 kb (ChrX, del: AVPR2, L1CAM, CEP290, ARHGAP4), sendo o gene AVPR2 relacionado ao Diabetes insipidus nefrogênico, ligado ao X e o gene L1CAM relacionado à síndrome L1. Em um dos casos não foi identificada uma variante causadora da DI, porém um achado incidental de variante patogênica no gene COL4A3:c4421T>C relacionada a síndrome de Alport. Em dois casos não foram identificadas variantes patogênicas ou candidatas para explicar a DI. Nesses casos, a reanálise futura ou análise de outros familiares pode permitir a identificação da etiologia da DI. Conclusão: Os resultados deste trabalho sugerem que o Sequenciamento de Exoma é uma técnica essencial para a determinação da etiologia da DI, pois contribuiu para o aumento do aproveitamento diagnóstico, por ser capaz de identificar variantes raras, variantes presentes em mais de um gene e por possibilitar a reanalise futura dos dados resultantes dessa técnica para identificação da etiologia.