Doença hepática gordurosa não alcoólica : implicações fisiopatológicas da senescência celular e desafios diagnósticos e terapêuticos

Abstract

Introdução: A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um grande termo que envolve desde a simples deposição de tecido adiposo no fígado a um progressivo processo de esteatose hepática associado a hepatite, fibrose, cirrose e, em alguns casos, carcinoma hepatocelular cuja prevalência da DHGNA encontra-se em torno de 20-30% em países do Ocidente (alguns estudos relatam até 40-50%) e 5-18% em países asiáticos. Objetivos: avaliação de fatores clínicos e metabólicos associados ao conteúdo hepático de gordura determinado por ressonância magnética, correlação de concentrações séricas de IGF-1 e comprimento de telômeros de leucócitos com fração hepática de gordura e avaliação da efetividade de dapagliflozina e comprimento de telômeros em um ensaio clínico piloto em sujeitos com DHGNA com e sem DM2. Materiais e Métodos: Realizamos o estudo em duas partes: 1) estudo transversal para avaliação de fatores associados à fração hepática de gordura 2) ensaio clínico piloto com dapagliflozina controlado por placebo por 12 meses com avaliação de comprimento de telômeros de leucócitos. A avaliação bioquímica incluiu concentrações séricas de glicose, hemoglobina glicada, lipoproteínas, AST, ALT, gama-glutamil transferase, ferritina, saturação de transferrina, tireotropina. Testes sorológicos para exclusão de infecção pelos vírus da hepatite B e C também foram realizados. As concentrações séricas de insulina no plasma em jejum foram realizadas para participantes com tolerância normal à glicose. As concentrações séricas basais de IGF1 foram determinadas pelo método quimioluminescência. Todos os participantes foram submetidos à ressonância magnética usando um scanner de corpo inteiro de 1,5 T (Philips Multiva). O comprimento relativo dos telômeros dos leucócitos foi medido pela reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qPCR). Resultados: No estudo transversal, foram incluídos 47 indivíduos com DHGNA e treze (27,7%) participantes tinham o diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Examinamos a associação entre as variáveis clínicas e bioquímicas e a FHG determinada por ressonância magnética agrupando os sujeitos do estudo em dois grupos, de acordo com a fração hepática de gordura abaixo ou acima da mediana da fração hepática de gordura (15,9%). As concentrações séricas de triglicerídeos séricos foram significativamente maiores entre os indivíduos com fração hepática de gordura acima da mediana. A análise de subgrupo entre os sexos indicou que as concentrações séricas de insulina no plasma em jejum e HOMA-IR foram positiva e moderadamente correlacionados com a fração hepática de gordura em homens, mas não em mulheres, entre os participantes com tolerância normal à glicose. As concentrações séricas de glicose em jejum foram moderadas e significativamente correlacionadas com a fração hepática de gordura em mulheres, mas não em homens. Para a avaliação de comprimento de telômeros de leucócitos, foram incluídos 32 indivíduos com DHGNA. A mediana de idade foi de 40 (34,5-56,7) anos, sendo a maioria homens (20; 62,5%). Examinamos a associação entre variáveis clínicas e bioquímicas e comprimento relativo de telômeros comparando indivíduos com comprimento relativo de telômeros abaixo e acima da mediana (0,64). Indivíduos com comprimento relativo de telômeros abaixo da mediana tinham idade significativamente maior, IMC menor, concentrações séricas de AST e GGT mais altas, concentrações séricas de ferritina mais baixas e maior pontuação no escore FIB4, quando comparados com aqueles que apresentaram comprimento relativo de telômeros acima da mediana. Um modelo de regressão logística multivariável considerando comprimento relativo de telômeros abaixo ou acima da mediana como variável dependente e idade, IMC, AST e GGT ferritina séricas e pontuação FIB4 como variáveis independentes indicaram que apenas a idade estava significativamente associada comprimento relativo de telômeros. Para o ensaio clínico piloto, acompanhamos por 12 meses, 18 pacientes, 12 pacientes no grupo tratamento e 6 pacientes no grupo placebo. Não houve diferença entre o grupo tratamento e placebo quanto à redução igual ou superior a 30% da fração hepática de gordura e normalização da AST, ALT e GGT. A correlação de Spearman para o grupo tratamento mostrou correlação moderada com circunferência abdominal, AST, ALT, GGT na avaliação final. Avaliamos o comprimento de telômeros de leucócitos em 9 pacientes (7 pacientes do grupo tratamento 2 pacientes do grupo placebo) antes e após o tratamento e não houve alteração em comprimento relativo de telômeros nos 12 meses de seguimento. Conclusão: nossos dados sugerem que as concentrações séricas de triglicerídeos séricos podem estar associadas ao conteúdo de gordura hepática medido por ressonância magnética em adultos com sobrepeso / obesidade com DHGNA, embora outras anormalidades metabólicas clínicas e bioquímicas relacionadas à resistência à insulina não tenham sido capazes de predizê-lo. As concentrações séricas de IGF-1 não se correlacionaram com a gordura hepática, possivelmente por nossa amostra ser constituída de pacientes de baixo risco para fibrose. Os ISGLT2 devem ser mais bem estudados para o tratamento de pacientes com DHGNA sem DM2. No que se refere à senescência celular, nossos achados reiteram que a idade é o fator mais importante associado ao comprimento dos telômeros e a obesidade por si só não prediz CTL mais curto. Maiores concentrações séricas de AST, GGT e maior pontuação no escore FIB4 foram associadas ao menor comprimento dos telômeros, e este é um ponto que deve ser estudado.