Impacto prognóstico dos genes LSD1 e LSD2 na leucemia linfóide crônica

Abstract

A leucemia linfoide crônica (LLC) é caracterizada pelo acúmulo de linfócitos na medula óssea e em tecidos linfoides secundários como gânglios cervicais, axilares e inguinais, fígado e baço, o que resulta em manifestações clínicas variadas. A LLC é uma doença altamente heterogênea e tem prevalência maior no ocidente, em homens de aproximadamente 60 anos. Apesar da fisiopatologia da LLC não ter sido completamente esclarecida, é possível utilizar certos marcadores prognósticos para avaliar o desenvolvimento dessa doença nos pacientes, como a expressão de ZAP-70 e a presença de alterações citogenéticas recorrentes. Recentemente diversos estudos têm demonstrado uma associação entre mecanismos epigenéticos e a fisiopatologia de diferentes formas de câncer. Nessa linha, as desmetilases de histonas são enzimas capazes de funcionar como silenciador ou ativador de genes ao atuar sobre os resíduos de lisinas presentes nas histonas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão gênica das desmetilases de histona LSD1 e LSD2 na LLC e correlacionar os achados com fatores clínicos e laboratoriais envolvidos na progressão desse câncer. Nesse estudo, não encontramos alteração na expressão de LSD1 nas amostras de LLC, comparando com as amostras controles. Por outro lado, os pacientes com LLC apresentaram expressão reduzida de LSD2. Mais importante, observamos que a baixa expressão tanto de LSD1, como de LSD2, se associou a um pior prognóstico na LLC, acompanhado de aumento do número de leucócitos e acúmulo de alterações citogenéticas. Por fim, realizamos um ensaio de inibição proteica com GSK-LSD1 e identificamos que a inibição de LSD1 reduz a expressão de BAX. A menor produção desse fator pró-apoptótico corrobora com o acumulo de células observado nas amostras que possuem menor expressão de LSD1. Em conjunto, esses achados indicam que LSD1 e LSD2 podem ter papel importante na fisiopatologia da LLC, mas estudos adicionais são necessários para esclarecer molecularmente os mecanismos pelo quais essas desmetilases impactam no acumulo de células malignas e na instabilidade genômica dessa leucemia.