Síntese e avaliação de novos agonistas PPAR planejados a partir do ácido anacárdico saturado

Abstract

Os receptores ativados de proliferadores peroxissomais (PPAR) – pertencentes à subfamília de receptores nucleares – desempenham diversas funções no organismo, como proliferação e a diferenciação celular, sinalização de ácidos graxos (AG) e eicosanoides, formação óssea, reparação e remodelação de tecidos, sensibilidade à insulina, metabolismo de glicose e lipídeos. Em particular, os agonistas PPARα e PPARγ estimulam a captação de ácidos graxos, oxidação de lipídeos e a sensibilidade à insulina no fígado. Este estudo descreve o desenvolvimento se novos ligantes PPAR a partir do ácido anacárdico saturado, incluindo planejamento, síntese e avaliação. Assim, utilizando a estratégia de modificações estruturais na subunidade salicílica do ácido anacárdico saturado foram sintetizados 3 intermediários e 6 derivados-alvo em rendimentos que variaram de 55 % a 97 % e caracterizados por ressonância magnética nuclear (RMN). A avaliação da ativação de PPAR humanos por meio de ensaio gene repórter demonstraram que os derivados-alvo contendo a subunidade ácida atuam como agonistas parcial e dual com valores de ativação de EC50 na faixa micromolar. O estudo de relações estrutura-atividade (REA) para a série 2-arilóxietanoica revelou que em relação ao análogo LDT16 (27) (hPPARα EC50 1,1 µM; hPPARα EC50 3,7 µM; hPPARβ/δ EC50 10 µM), LDT458 (37, subunidade 2-hidróximetila) e LDT461 (38, subunidade 2-carbometoxila) respectivamente modularam os perfis agonistas de forma negativa não significativa (estratégia bem tolerada) e significativa (estratégia tolerada) para PPARα; e de forma negativa não significativa (estratégia bem tolerada) para PPARγ. Para a série 2-arilóximetilpropanoica, considerando o análogo LDT409 (28) (hPPARα EC50 0,5 µM; hPPARα EC50 0,9 µM; hPPARβ/δ EC50 37 µM), LDT469 (40) (subunidade 2-carbometoxila) modulou o perfil de forma negativa significativa para PPARα (estratégia tolerada) e negativa muito significativa (estratégia pouco tolerada) para PPARγ. Por fim, os derivados ácidos LDT458 (37), LDT461 (38) e LDT469 (40) modularam o perfil agonista de forma farmacofórica negativa (estratégia deletéria) para PPARβ/δ.