Papel de anticorpos IgG na resposta contra Cryptococcus neoformans e SARS-CoV-2

Abstract

Anticorpos são glicoproteínas produzidas por linfócitos B na presença de antígenos. São divididos em cinco classes em humanos, sendo eles, IgA, IgE, IgG, IgM e IgD. Destas, as IgGs são as que se encontram em maior quantidade no soro. Podem ser subclassificados em isotipos IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 em humanos e IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 em camundongos. Por sua ampla aplicação, a IgG é considerada a classe mais relevante para a terapêutica e a mais comum de ser produzida. Assim, a produção de anticorpos IgG em busca de tratamentos mais seguros e benéficos cresce em ritmo acelerado. Embora possuam muitas vantagens, sua utilização em terapias pode provocar efeitos deletérios, piora do prognóstico e até mesmo a morte de pacientes. Apesar da relevância clínica, esses efeitos ainda são pouco compreendidos. Dessa forma, analisar a estrutura e atividade de anticorpos IgG, além de verificar os riscos associados durante a sua aplicação, é fundamental para compreender e melhorar a eficácia e segurança de novos tratamentos. Neste intuito, foram desenvolvidos dois projetos abordando a análise da atividade de anticorpos IgG. Inicialmente, analisamos as respostas de anticorpos monoclonais (mAbs) 2H1 e 3E5 de isotipos IgG1 e IgG3, que têm como alvo o fungo Cryptococcus neoformans. Para isso, realizamos a produção de mAbs 2H1 e 3E5 híbridos com substituições nas porções CH1 e dobradiça. Neste projeto foi possível observar atividades de: opsonização por mAbs 3E5 híbridos aumentando a fagocitose de fungos C. neoformans por células J774.16; influência de mAbs 2H1 e 3E5 IgG1 e IgG3 híbridos na especificidade fina do anticorpo; e alteração do padrão de ligação de mAbs 3E5 IgG3 com dobradiça de IgG1 à cápsula de C. neoformans, modificando o padrão de ligação de puntiforme para anular. Durante o desenvolvimento deste projeto com C. neoformans, ocorreu a pandemia de COVID-19. A partir deste momento, optamos por expandir os estudos para entender o papel de anticorpos IgG na terapia de COVID19, enfatizando na avaliação do risco de complicações por ADE no uso da plasmoterapia para COVID-19 em pacientes que estejam coinfectados com os vírus SARS-CoV-2 e DENV. Assim, como extensão de um ensaio clínico randomizado de fase IIa para tratamento da COVID-19, verificamos a quantidade de doadores de plasma convalescente para COVID-19 com sorologia IgG positiva para dengue em Brasília-DF. Neste projeto, identificamos uma alta taxa de doadores com sorologia positiva para IgG de dengue em nossa região, podendo assim favorecer o desencadeamento de complicações por ADE em pacientes coinfectados que utilizem a plasmoterapia como tratamento da COVID-19. Além disso, observamos que a dificuldade no diagnóstico diferencial da COVID-19 e dengue afetam diretamente o uso seguro da plasmoterapia para COVID-19. Estas duas abordagens permitiram a descoberta de novas evidências que colaboram no desenvolvimento de mAbs seguros, contribuindo para o delineamento de novos tratamentos mais eficazes e seguros. Além disso, esses conhecimentos apoiam o importante alerta à comunidade científica sobre os possíveis riscos de complicações durante o uso de terapias que possuam anticorpos policlonais de soro humano em regiões onde a dengue é endêmica.