Impacto do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de camundongos nocautes para o receptor de LDL

Abstract

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma dislipidemia de origem genética causada pelo prejuízo funcional do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), com subsequente distúrbio no metabolismo de lipoproteínas e acúmulo de colesterol na circulação sanguínea. O alto nível de colesterol circulante presente na lipoproteína de baixa densidade (LDL) produz efeitos prejudiciais no metabolismo celular, no desenvolvimento de tecidos e na bioenergética mitocondrial. Disfunções mitocondriais em diversos tecidos biológicos já foram descritas em modelos de HF, entretanto, a grande maioria dos estudos incluiu apenas indivíduos machos nas análises. Considerando que as disfunções metabólicas são impactadas diferentemente dependendo do sexo do indivíduo, faz-se importante estudar o impacto do dimorfismo sexual nos desfechos bioenergéticos em modelo de HF. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar e comparar o efeito do dimorfismo sexual sobre a função mitocondrial de hipocampo, tecido adiposo marrom (BAT), fígado e coração em camundongos C57Bl/6 selvagens e nocautes para o LDLR (LDLR-/- ). Foram utilizados camundongos machos e fêmeas C57Bl/6 e LDLR-/- com aproximadamente 6 meses de idade. Os animais foram anestesiados e eutanasiados para a coleta de sangue, destinado para a análise de triglicerídeos e colesterol total. Homogenatos dos hipocampos e do BAT e mitocôndrias isoladas de fígado e coração foram utilizados para avaliação do consumo de oxigênio por respirometria de alta resolução (RAR). Os camundongos machos e fêmeas LDLR-/- apresentaram aumento significativo nos níveis de colesterol e triglicerídeos quando comparados com os animais selvagens do mesmo sexo. No hipocampo de camundongos machos, a deleção genética do LDLR causou uma diminuição significativa do consumo de O2 relacionado à atividade do complexo I+II, à fosforilação oxidativa e à capacidade respiratória máxima, quando comparados aos animais selvagens. Apesar de não serem observadas diferenças nesses mesmos parâmetros hipocampais entre as fêmeas LDLR-/- e C57Bl/6, os mesmos foram significativamente menores em fêmeas selvagens em relação aos machos de mesmo genótipo. No BAT de machos LDLR-/- também houve diminuição significativa na respiração mitocondrial relacionada à atividade da UCP-1 e na capacidade de reserva respiratória, comparados aos selvagens. A capacidade respiratória máxima do BAT de fêmeas selvagens foi significativamente menor quando comparada aos machos selvagens. Por outro lado, as fêmeas LDLR-/- apresentaram diminuição significativa no consumo de O2 relacionado à atividade do complexo I+II no fígado, em relação às selvagens. Ambos os sexos não apresentaram diferenças significativas na bioenergética mitocondrial no coração. Os resultados sugerem que a deleção do LDLR afeta a bioenergética mitocondrial de diversos tecidos, com maior impacto em machos do que fêmeas, reforçando a importância de estudos da HF serem realizados em ambos os sexos, já que o dimorfismo sexual é um fator que impacta os desfechos dessa doença.