Estudo da estabilidade e do perfil de liberação de comprimidos de maleato de enalapril e determinação da concentração plasmática em pacientes

Abstract

A estabilidade de uma formulação farmacêutica pode ser considerada um fator determinante para garantir a qualidade de um medicamento e conseqüentemente sua eficácia no tratamento. O anti-hipertensivo enalapril é um pró-fármaco que, ao ser absorvido, é hidrolisado a enalaprilato, agente que atua bloqueando a transformação de angiotensina I em angiotensina II, sendo a substância responsável pela ação farmacológica. A estabilidade das formulações contendo o maleato de enalapril pode ser afetada quando expostas a altos níveis de temperatura e umidade, sendo observada a formação de dois produtos de degradação: enalaprilato e dicetopiperazina. Neste trabalho, estudo de estabilidade pelo envelhecimento acelerado e a determinação da concentração plasmática do fármaco foram utilizados para avaliar a qualidade de diferentes especialidades farmacêuticas (Referência, Genéricos e Similares) do maleato de enalapril, na forma de comprimidos de 20 mg. A constatação de que o maleato de enalapril pode ser facilmente degradado em condições ambientais adversas foi comprovada através da verificação do teor inadequado de enalapril em cinco das nove especialidades avaliadas ao final do ensaio de estabilidade pelo envelhecimento acelerado. Além disso, na avaliação do perfil de dissolução das amostras nos diferentes tempos do ensaio de estabilidade, foram observadas diferenças no modelo de liberação do fármaco quando comparado ao produto Referência e a dissolução ao final de 30 minutos do teste mostrou-se comprometida pela degradação do princípio ativo. As alterações observadas no teor e perfil de dissolução do enalapril em alguns dos medicamentos analisados no estudo pode ser um indicativo de comprometimento da biodisponibilidade in vivo. No ensaio in vivo, concentrações plasmáticas mais baixas foram determinadas nas amostras obtidas dos pacientes tratados com o produto Genérico ou Similar, reforçando a hipótese de que o teste de bioequivalência pode não ser considerado um parâmetro definitivo na determinação da qualidade do produto para fármacos de alguns grupos farmacológicos, indicando a necessidade de que, em alguns casos, ensaios in vivo devam ser realizados em condições clínicas normais. __________________________________________________________________________________________ ABSTRACT

The stability of a pharmaceutical formulation can be a major factor in assuring the quality of a drug product and, as a consequence, the efficacy of the treatment. Enalapril is an anti-hypertensive pro-drug that, after being absorbed, is hydrolised into enalaprilat, an agent responsible for blocking the conversion of angiotensin I into angiotensin II. Stability of formulations containing enalapril maleate can be affected when exposed to high levels of temperature and humidity, with the formation of two degradation products: enalaprilat and diketopiperazine. In this work, the quality of different commercially available tablets of 20mg of enalapril maleate (Reference, generic and similar products) was evaluated by both an accelerated stability study and by monitoring the plasma concentration of this drug in patients. Previous indications that enalapril can be easily decomposed under adverse environmental conditions were proven by the results of the accelerated stability studies obtained in this work, in which five out of the nine samples analyzed did not exhibit the specified amount of drug. In addition, the evaluation of the dissolution profile of the tables showed marked differences in the drug release mechanism. Also, at the end of 30 minutes of the test, the dissolution was altered by the degradation of the drug. During the clinical study, lower plasma concentrations were found in patients under treatment with generic and similar products. Changes observed in the drug concentration and dissolution profile for some of the samples in this study may be an indication of a compromised bioavailability.