Genética do prognatismo mandibular : avaliação de heredogramas, análise complexa de segregação e análise de ligação com loci candidatos em famílias brasileiras averiguadas a partir de probandos afetados

Abstract

O prognatismo mandibular apresenta uma tendência familiar. Vários modelos genéticos têm sido propostos, sendo que a maioria sugere uma herança poligênica e multifatorial com um limiar de expressão. O propósito deste trabalho foi examinar modelos genéticos de sua transmissão em famílias brasileiras e procurar evidências de ligação de seu locus com seis marcadores do tipo microssatélite (D1S234, D4S3038, D6S1689, D7S503, D10S1483 e D19S566), localizados próximos a regiões candidatas. A amostra compreendeu 2606 indivíduos de 55 famílias brasileiras coletadas a partir de um probando afetado. A história familiar foi averiguada e o status fenotipico dos probandos e familiares foi avaliado pela anamnese, análises cefalométricas, fotos e modelos ortodônticos. Os heredogramas foram desenhados (programa PELICAN) e analisados visualmente. Foi observada uma maior prevalência da desordem no sexo feminino quando os probandos foram incluídos no cálculo. A maioria dos heredogramas sugere um padrão de herança autossômica dominante, com penetrância incompleta. A herdabilidade foi estimada em 31,6%. Para a análise complexa de segregação, utilizando o programa POINTER, partes dos heredogramas foram excluídas para obter um só fundador (N final = 2050). A análise indicou a presença de um gene principal com sinais claros de herança mendeliana e presença de um componente multifatorial. Para a análise paramétrica de ligação, o DNA de 42 indivíduos afetados pertencentes a 10 das 55 famílias da amostra inicial, foi analisado para os seis microssatélites. Os parâmetros foram ajustados para um padrão de herança autossômico dominante, com penetrância incompleta fixada em 90% e uma freqüência alélica de 1% para o gene principal. O potencial de ligação dos heredogramas foi testado pelo programa SIMLINK. A análise de dois pontos, utilizando o programa MLINK, avaliou os Lod Scores sobre um conjunto de valores de θ. Os resultados indicaram não haver evidências de ligação para os seis microssatélites em um θ = zero. Para todos os marcadores, uma região de exclusão foi delimitada em ambas as direções a partir do locus do marcador, exceto para o D4S3038, para o qual não foi possível concluir ou excluir a ligação. Sugere-se que possa haver heterogeneidade de locus para o prognatismo mandibular. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT

There is a familial tendency to mandibular prognathism. Various genetic models have been described. It is assumed to be a polygenic trait in the vast majority of cases, with a threshold for expression. The purpose of the current study was to examine specific genetic models of the familial transmission of MP in Brazilian families and to search for evidences of linkage of six different microsatellite markers (D1S234, D4S3038, D6S1689, D7S503, D10S1483 and D19S566) located close to candidate regions. Study sample comprised 2606 individuals distributed in 55 families. Complete family histories for each proband were ascertained and the affection status of relatives were confirmed by lateral cephalograms, photographs and dental models. All the pedigrees were draw using PELICAN. Analysis showed major prevalence of MP in females when probands were included. The majority of the pedigrees suggest autosomal dominant inheritance. Incomplete penetrance was demonstrated by the observation of the proportion of unaffected parents and siblings of probands. Heritability of MP was estimated in 31.6%. Complex segregation analysis was performed using POINTER. Parts of some pedigrees were excluded to create 1-founder pedigrees, so final N was 2050. Segregation analysis indicated that there is a major gene that influences the outcome of mandibular prognathism with clear signs of Mendelian inheritance and a multifactorial component. For parametric linkage analysis, DNA was extracted from blood samples of 42 affected subjects, in 10 out of the original 55 families, amplified and genotyped with the GENOTYPER software (Perkin Elmer). Parameters were fixed for a dominant pattern of inheritance, with incomplete penetrance (90%) and 1% major gene allele frequency. The power of these pedigrees was estimated using SIMLINK. Two point LOD scores were calculated under a set of different values for θ, using the program MLINK. The data from all the families indicates that there is no evidence for linkage of any of the six microsatellite markers to a MP locus at θ = zero. For all the markers an exclusion region was delimited either direction, except for D4S3038 in which linkage couldn’t be concluded nor excluded. The final results suggest that there should be locus heterogeneity for MP.