Avaliação toxicológica do óleo-resina de copaíba em ratos : estudos de toxidade aguda, neurotoxidade e embriofetotoxidade

Abstract

Conhecida popularmente como copaíba, o gênero Copaifera L., Fabaceae, é uma das plantas com uso medicinal mais conhecido e utilizado no Brasil. Embora haja vários estudos mostrando algumas das atividades farmacológicas desse óleo-resina, existem poucos trabalhos relacionados à sua toxicidade. No presente estudo, ratas Wistar foram expostas a diferentes doses do óleo-resina de Copaifera reticulata, via gavagem, dissolvida em Tween 80 2%, para se avaliar sua toxicidade aguda e neurotóxica, seu potencial tóxico durante o período gestacional e sua toxicidade embriofetal. O estudo de toxicidade oral aguda foi realizado com 15 ratas nulíparas distribuídas em grupos de doses únicas de 300 e 2000 mg/kg p.c., conforme o Guia OECD-423/2001. Uma hora após a administração, os animais foram avaliados quanto à função comportamental, motora e sensorial em Campo Aberto e em Labirinto em Cruz Elevado. A dose letal aguda foi estimada como maior que 2000 mg/kg p.c e não houve sinais clínicos de toxicidade ou neurotoxicidade, indicando uma baixa toxicidade aguda. A toxicidade do óleo-resina no desenvolvimento embriofetal em ratos foi avaliada de acordo com o Guia OECD- 414/2001. Ratos prenhes foram distribuídas aleatoriamente em 4 grupos de 25 fêmeas cada, e a partir do 6° dia de gestação (DG) iniciou-se a administração do óleo resina nas doses de 500, 1000 e 1250 mg/kg e grupo controle. No 20º DG, as fêmeas foram sacrificadas por inalação de CO2. Os seguintes parâmetros foram avaliados: peso materno corpóreo; consumo de ração; peso do fígado, rins, cérebro e útero; número de reabsorções; número de corpos lúteos; número de fetos vivos e mortos; peso dos fetos e suas respectivas placentas; peso dos rins, baço, fígado, timo, coração e pulmão dos fetos; avaliação externa, visceral e esquelética da prole; e exame macro e microscópico do fígado, rim direito e esquerdo e cérebro das fêmeas adultas. Todos os animais sobreviveram nesse estudo, e nenhuma alteração comportamental foi evidenciada, bem como não foi encontrada qualquer alteração histopatológica significativa nos órgãos das fêmeas. O óleo-resina de copaíba foi tóxico para o organismo materno nas doses de 1000 e 1250 mg/kg, evidenciado pela redução no ganho de peso corpóreo e pela diminuição no consumo de ração. Nas maiores doses, o óleo-resina também afetou o desenvolvimento embriofetal, causando retardo no crescimento fetal, evidenciado pela diminuição do peso da prole. Uma ingestão oral segura de 5 mg/kg pc/dia para mulheres gestantes foi estimada baseada no NOAEL de 500 mg/kg pc/dia. Não houve aumento da freqüência de malformações viscerais e/ou esqueléticas grosseiras nos fetos, indicando que o produto não é teratogênico em ratos. _________________________________________________________________________________ ABSTRACT

Popularly known as copaiba, the genus Copaifera L., Fabaceae, is one of the medicinal plants most known and used in Brazil. Although there are several studies showing some of the pharmacological activities of this oil, there are few studies related to its toxicity. In this study, female Wistar rats were exposed orally to different doses of Copaifera reticulata oilresin, dissolved in Tween 80 2%, to evaluate its acute toxicity and neurotoxicity, its potential toxicity during pregnancy and embryofetal toxicity. The study was performed with 15 nulliparous female rats distributed in groups with single doses of 300 e 2000 mg/kg b.w., according to Guide OECD-423/2001. One hour after administration, the animals were evaluated for functional behavioral, motor and sensory function in open-field test and elevate plus-maze test. The acute lethal dose was estimated as greater than 2000 mg/kg b.w. and there were no clinical signs of toxicity or neurotoxicity, indicating a low acute toxicity. The toxicity of the oilresin on fetal development was evaluated according to OECD Guide 414/2001. Pregnat rats were randomly distributed in 4 groups of 25 females each, and the administration of the oleoresin began from 6th day of gestation (DG) in doses of 500, 1000 and 1250 mg/kg, plus the control group. In the 20th DG, the females were sacrificed by CO2 inhalation. The following parameters were evaluated: maternal body weight; food intake; weight of liver, kidney, brain and uterus; number of resorptions, number of corpora lutea; live and dead fetuses; weight of fetuses and their placentas; weight of fetus kidneys, liver, spleen, thymus, heart and lung; external, visceral and skeletal evaluation of the offsprings. The liver, kidney and brain were examined visually and microscopically. All animals survived the study. No abnormal behaviour was observed and no significant pathological changes in the female organs were found. The copaiba oilresin was toxic to the female at doses of 1000 and 1250mg/kg as evidenced by decrease in body weight and decreased feed intake. At the higher doses, the oil-resin also affected the developing embryo, causing fetal growth retardation, evidenced by decreased in body weight of the offsprings. A safe oral dose of 5 mg/kg bw/day for pregnant human was estimated from a NOAEL of 500 mg/kg bw/day. There was no increased in the frequency of visceral and/or skeletal gross fetus malformations, indicating that the product is not teratogenic in rats.