Design e síntese de possíveis inibidores da proteína auxiliar nef do vírus HIV-1

Abstract

Aproximadamente após 25 anos da implantação da terapia anti-retroviral, a pesquisa em HIV/SIDA encontra-se em uma encruzilhada marcada pelo surgimento de novos paradigmas, entre os quais se destacam o aparecimento de variantes resistentes a inibidores presentes no coquetel anti-retroviral; a permanência de reservatórios virais latentes; a presença de efeitos tóxicos colaterais causados pelo tratamento e o alto custo das drogas disponíveis no mercado. Diante deste quadro, a pesquisa de mecanismos básicos de patogêneses, assim como a identificação de novos alvos terapêuticos, volta a desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de novas drogas anti-retro virais. A diminuição da expressão do receptor CD4 na superfície das células infectadas é um dos mais importantes eventos durante a infecção pelo HIV-1. A identificação de inibidores desta função de Nef é de grande valia no tratamento da infecção pelo HIV. Para atingir este objetivo, foram sintetizados, com base em cálculos teóricos de modelagem molecular, três compostos (I, 15 e 18) que se demonstraram relevantes para futuros testes farmacológicos como possíveis inibidores da degradação de CD4 pela Nef. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT

Approximately after 25 years of the implantation of the anti-retroviral therapy, the research in HIV, aids is at a crossroad marked for the sprouting of new paradigms: the emergence of variants resistant to protease inhibitors present in the anti-retroviral cocktail; the persistence of latent viral reservoirs, and the presence of collateral toxic effect caused by the treatment and the high cost of the available drugs in the market. Because of this situation, the research of basic mechanisms of pathogenesis and the identification of new therapeutic targets should play a crucial role in the development of new anti-retro viral drugs. Decrease in the expression of receiver CD4 on the surface of the infected cells is one of the most important events during the infection by HIV-1. The identification of inhibitors through function of Nef is very important to the treatment of HIV infection. To achieve this goal, three compounds (I, 15 and 18) were synthesized based on theoretical calculations of molecular modeling, which proved to be relevant for future pharmacological tests as potential inhibitors of the degradation of CD4 by Nef.