Desenvolvimento de sistemas de liberação modificada de antifúngicos orais por termoextrusão

Abstract

As formulações sólidas orais são as mais utilizadas em função de vantagens como fácil administração, doses exatas fornecidas e maior estabilidade. Entretanto, medicamentos administrados por via oral apresentam a etapa de liberação do fármaco como determinante para o processo de absorção. A termoextrusão é uma técnica de preparação de sistemas sólidos que se destaca por ser um processo contínuo e que não exige o uso de solventes. Sua aplicação permite melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis, possibilitando o desenvolvimento de formas de liberação imediata, além de permitir a elaboração de sistemas de liberação controlada de fármacos. Nesse contexto, esse trabalho teve como objetivo desenvolver sistemas sólidos com os antifúngicos orais itraconazol (ITZ) e fluconazol (FLU), visando modular a sua liberação e melhorar sua palatabilidade. Os sistemas foram desenvolvidos através de uma planificação experimental utilizando polímeros hidrofílicos. Nos sistemas com FLU foram incorporados também ciclodextrinas. O processo de termoextrusão foi realizado sem recirculação da amostra em extrusora de dupla rosca Pharma Mini (ThermoScientific®) sob condições de temperatura constante considerando a fusão dos fármacos e transição vítrea dos polímeros. Os sistemas foram caracterizados através de ensaios como difração de Raio-X do pó, espectroscopia de infravermelho, microscopia óptica, microscopia eletrônica de varredura e calorimetria diferencial de varredura. Para avaliar a performance das formulações foram realizados ensaios de dissolução e calculada sua eficiência de dissolução em 30 minutos. Os sistemas com ITZ também foram avaliados quanto à palatabilidade, utilizando língua eletrônica (Astree e-tongue). O doseamento dos extrusados obtidos com ambos os fármacos se encontraram dentro dos parâmetros farmacopeicos. Os dados de espectroscopia de infravermelho permitiram comprovar a estabilidade química do fármaco nos extrusados. A morfologia demonstrou sistemas homogêneos, densos e sem poros, evidenciando as mudanças físicas causadas pelo processo. Os resultados de caracterização por análise térmica e difração de Raio-X mostraram um elevado grau de amorfização em todas as amostras. Os perfis de dissolução dos sistemas extrusados contendo FLU demonstraram capacidade de retardar a liberação do fármaco. Os sistemas de FLU contendo hidroxipropilcelulose ELF tiveram suas características físico-químicas alteradas pela incorporação de ciclodextrinas, mostrando maior amorfização e acelerando a dissolução do fármaco, o que sugere a formação de complexo de inclusão pelo processo de termoextrusão. Os sistemas extrusados desenvolvidos com ITZ demonstraram um incremento substancial na dissolução de todos os sistemas quando comparados ao fármaco puro, sendo que a associação dos três polímeros testados (hidroxipropilcelulose, copovidona e Soluplus) foi capaz de otimizar essa resposta. Adicionalmente, obtiveram-se melhoras apreciáveis na palatabilidade dos extrusados de ITZ, com destaque para a composição contendo o Soluplus como matriz única. Dessa forma, as matrizes hidrofílicas avaliadas nesse estudo revelaram grande potencial de utilização em processos de termoextrusão simplificados, com importante interferência nas características funcionais dos antifúngicos avaliados.