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2022_YuriAlvesdeOliveiraSó.pdf88,26 MBAdobe PDFVisualizar/Abrir
Título : Estudo teórico de moléculas multialvo-dirigidas para o tratamento da Doença de Alzheimer via hipótese metálica
Autor : Só, Yuri Alves de Oliveira
metadata.dc.contributor.email: yurialves.y@gmail.com
Orientador(es):: Gargano, Ricardo
Coorientador(es):: Silva, Mônica Abreu
Assunto:: Alzheimer, Doença de
Estresse oxidativo
Antioxidantes
Hipótese metálica
Beta amiloide
Fecha de publicación : 1-jul-2022
Citación : SÓ, Yuri Alves de Oliveira. Estudo teórico de moléculas multialvo-dirigidas para o tratamento da Doença de Alzheimer via hipótese metálica. 2022. xix, 143 f. il. Tese (Doutorado em Física) — Universidade de Brasília, Brasília, 2022.
Resumen : A doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa, cuja incidência vem afetando cada vez mais indivíduos idosos. Portadores dessa enfermidade, possuem como sinais a perda, inicialmente, da memória de curto prazo e, com o passar do tempo, da memória de longo prazo, delírios cognitivos, perda da capacidade motora, desorientação, comportamento agressivo, dentre outros. A fim de estabilizar e procurar possível cura para essa doença, estudos vêm sendo realizados com o objetivo de entender sua fisiopatologia. A partir destes estudos, algumas hipóteses foram propostas: a colinérgica, da cascata amiloide, da proteína Tau, da diabetes do tipo 3 e metálica. Na hipótese metálica, o excesso de íons metálicos de zinco, cobre e ferro é responsável pela agregação dos peptídeos da beta-amiloide, formando assim as placas amiloide. Essas, por sua vez, são vistas como responsáveis indiretas pela formação dos emaranhados neurofibrilares formados pela proteína Tau, constituindo assim uma multi-hipótese correlacionada da doença de Alzheimer. Além disso, os íons metálicos são responsáveis pela geração de radicais livres no encéfalo, marcador bastante presente em pacientes acometidos por esta doença. Os radicais livres, em excesso, causam uma série de danos ao metabolismo e podem agravar as doenças neurodegenerativas. O estudo, realizado neste trabalho, foi dividido em duas etapas, a primeira em que investigou-se, via cálculo de estrutura eletrônica, como duas moléculas multialvo, a Carnosina e a Homocarnosina, podem contribuir para evitar ou agir terapeuticamente contra os danos oxidativos da doença de Alzheimer, quando ela encontra-se em estágios avançados. Para isso, foi realizado um primeiro estudo, a fim de construir um protocolo de investigação teórica da capacidade antioxidante, utilizando o Trolox, um antioxidante sintético de referência experimental para medida de atividade antioxidante. A técnica de triagem virtual foi utilizada, nesta etapa, com objetivo de obter moléculas similares para auxiliarem no entendimento dos mecanismos de ações antioxidantes. Posteriormente, o mesmo protocolo foi aplicado para as moléculas multi-alvo, a Carnosina e a Homocarnosina. Na segunda etapa, foi investigado, via docking molecular, como a Carnosina e a Homocarnosina, podem contribuir para evitar a oligomerização de peptídeos da beta-amiloide, evitando, assim, a evolução do quadro da doença de Alzheimer.
Abstract: Alzheimer’s disease is a neurodegenerative pathology, whose incidence is affecting more and more elderly individuals. Carriers of this disease have signs of the loss, initially, of short-term memory and, over time, of long-term memory, cognitive delusions, loss of motor capacity, disorientation, and aggressive behavior, among others. To stabilize and seek a possible cure for this disease, studies have been carried out to understand its pathophysiology. From these studies, some hypotheses were proposed: cholinergic, amyloid cascade, Tau protein, type 3 diabetes, and metallic. In the metallic hypothesis, excess metal ions of zinc, copper, and iron are responsible for the aggregation of betaamyloid peptides, thus forming amyloid plaques. These, in turn, are seen as indirectly responsible for the formation of neurofibrillary tangles formed by the Tau protein, thus constituting a multi-hypothesis correlated with Alzheimer’s disease. In addition, metal ions are responsible for the generation of free radicals in the brain, a marker quite present in patients affected by this disease. Excessive free radicals cause a series of damage to metabolism and can worsen neurodegenerative diseases. The study, carried out in this work, was divided into two stages, the first in which it was investigated, via electronic structure calculation, how two multi-target molecules, Carnosine and Homocarnosine, can contribute to avoiding or acting therapeutically against the oxidative damage of Alzheimer’s disease when it is in advanced stages. For this, a first study was carried out to build a protocol for the theoretical investigation of antioxidant capacity, using Trolox, a synthetic antioxidant of experimental reference to measure antioxidant activity. The virtual screening technique was used, in this step, to obtain similar molecules to help understand the mechanisms of antioxidant actions. Subsequently, the same protocol was applied to the multi-targeted molecules, Carnosine and Homocarnosine. In the second stage, it was investigated, via molecular docking, how Carnosine and Homocarnosine may contribute to avoiding the oligomerization of beta-amyloid peptides, thus preventing the evolution of the condition from Alzheimer’s disease.
metadata.dc.description.unidade: Instituto de Física (IF)
Descripción : Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Física, Programa de Pós-Graduação em Física, 2022.
metadata.dc.description.ppg: Programa de Pós-Graduação em Física
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Agência financiadora: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Aparece en las colecciones: Teses, dissertações e produtos pós-doutorado

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