Estudo teórico de moléculas multialvo-dirigidas para o tratamento da Doença de Alzheimer via hipótese metálica

Abstract

A doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa, cuja incidência vem afetando cada vez mais indivíduos idosos. Portadores dessa enfermidade, possuem como sinais a perda, inicialmente, da memória de curto prazo e, com o passar do tempo, da memória de longo prazo, delírios cognitivos, perda da capacidade motora, desorientação, comportamento agressivo, dentre outros. A fim de estabilizar e procurar possível cura para essa doença, estudos vêm sendo realizados com o objetivo de entender sua fisiopatologia. A partir destes estudos, algumas hipóteses foram propostas: a colinérgica, da cascata amiloide, da proteína Tau, da diabetes do tipo 3 e metálica. Na hipótese metálica, o excesso de íons metálicos de zinco, cobre e ferro é responsável pela agregação dos peptídeos da beta-amiloide, formando assim as placas amiloide. Essas, por sua vez, são vistas como responsáveis indiretas pela formação dos emaranhados neurofibrilares formados pela proteína Tau, constituindo assim uma multi-hipótese correlacionada da doença de Alzheimer. Além disso, os íons metálicos são responsáveis pela geração de radicais livres no encéfalo, marcador bastante presente em pacientes acometidos por esta doença. Os radicais livres, em excesso, causam uma série de danos ao metabolismo e podem agravar as doenças neurodegenerativas. O estudo, realizado neste trabalho, foi dividido em duas etapas, a primeira em que investigou-se, via cálculo de estrutura eletrônica, como duas moléculas multialvo, a Carnosina e a Homocarnosina, podem contribuir para evitar ou agir terapeuticamente contra os danos oxidativos da doença de Alzheimer, quando ela encontra-se em estágios avançados. Para isso, foi realizado um primeiro estudo, a fim de construir um protocolo de investigação teórica da capacidade antioxidante, utilizando o Trolox, um antioxidante sintético de referência experimental para medida de atividade antioxidante. A técnica de triagem virtual foi utilizada, nesta etapa, com objetivo de obter moléculas similares para auxiliarem no entendimento dos mecanismos de ações antioxidantes. Posteriormente, o mesmo protocolo foi aplicado para as moléculas multi-alvo, a Carnosina e a Homocarnosina. Na segunda etapa, foi investigado, via docking molecular, como a Carnosina e a Homocarnosina, podem contribuir para evitar a oligomerização de peptídeos da beta-amiloide, evitando, assim, a evolução do quadro da doença de Alzheimer.